高危型人乳頭狀瘤病毒陽性患者宮頸病變流行病學特征分析

陳爭春 郭瑞珍 張薇 盧曉玲

作者單位：遵義醫科大學第五附屬（珠海）醫院病理科，廣東 珠海 519000

宮頸癌是目前全球唯一病因明確的癌癥，高危型人乳頭狀瘤病毒（high-risk human papilloma virus，hrHPV）持續感染是宮頸病變和宮頸癌的關鍵危險因素[1，2]。宮頸癌居世界女性癌癥死亡率的第 2 位，發病呈年輕化趨勢[3]，我國宮頸癌防治形勢嚴峻，每年新發病例約10 萬例，死亡病例約3 萬例[4]。宮頸癌早期篩查中，hrHPV DNA 檢測相比細胞學檢測具有更高的靈敏度[5]。本研究通過在宮頸癌早期聯合篩查中，分析hrHPV 陽性患者宮頸病變流行病學情況，為宮頸癌早期篩查策略的制定提供重要臨床病理依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集我院2018年7月～2020年12月行宮頸hrHPV+細胞學LCT 聯合檢查患者的病理資料，聯合檢查均在我院病理科進行，均基于同一瓶宮頸刷片液基細胞標本，且有病理活檢結果作為對照。共收集聯合檢查患者6 540 例，hrHPV陽性968 例，其中病理活檢陽性96 例。活檢陽性標準：LSIL（CIN1）、HSIL（CIN2/3）和宮頸癌判讀為陽性，局灶性鱗狀上皮挖空細胞改變判讀為陰性。

1.2 檢查方法與儀器hrHPV 和LCT 聯合檢查樣本的采集：以窺器暴露子宮頸，用一次性宮頸采樣刷伸入宮頸口，順時針旋轉 4～5 圈后，取出采樣刷放入BD SurePathTMCollection Vial 10ml 保存液中送檢。hrHPV DNA 檢查方法：采用熒光定量聚合酶鏈反應技術（FQ-PCR），儀器應用羅氏cobas?4800 HPV分析系統（cobas×480和cobas z 480）。保存液：BD SurePathTMCollection Vial 10ml。試劑：cobas 人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測試劑盒（PCR 熒光法）。檢測14 種hrHPV，包括 HPV16、HPV18 以及其他12 型（31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66 和68），檢測結果分為3 種：HPV16、HPV18、其他12 種hrHPV。雙陽性指：HPV16+18 型陽性、HPV16+其他12 型陽性、HPV18+其他12 型陽性。三陽性指：HPV16+18+其他12 型陽性。檢測過程嚴格按照說明書操作。LCT 檢查方法：液基薄層細胞制片機沉降法制片。儀器規格型號：BD PrepStainTMSlide Processor，BD PrepMateTM。保存液：BD SurePathTMCollection Vial 10ml。染色試劑：碧迪細胞染色液（BD Cytology Stain Kit），蘇木精染色劑0.75+EA/OG 混合染色劑。操作嚴格按照說明書進行。LCT 陽性標準：ASCUS 及以上診斷判讀為陽性。病理活檢診斷：宮頸活檢標本用10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋切片，HE 染色，人工閱片病理診斷，結果均由兩名高年資中級以上病理醫師確診。

1.3 統計學方法hrHPV 感染年齡分布采用條形圖分析，各種類型感染和病變所占比例采用百分比描述。

2 結果

2.1 hrHPV 感染年齡分布情況聯合檢查6 540 例，hrHPV 陽性968 例，年齡16～85 歲，平均38.48 歲，中位年齡37 歲。年齡段分組分析得出：30～39 歲感染最多，有309 例（31.92%）；其次為40～49 歲、20～29 歲，分別為239 例（24.69%）、235 例（24.28%）。16～19 歲開始少量感染，20 歲后迅速增多，30～39 歲感染達到高峰，40～49 歲相對高水平感染，50 歲后感染逐漸減少，至70 歲后僅見零星感染。年齡段分布情況見圖1。

圖1 968 例hrHPV 陽性患者年齡段分布

2.2 hrHPV 感染分型情況hrHPV 陽性968 例，hrHPV 陽性率14.80%（968/6540）；HPV16 型陽性占15.39%（149/968），HPV18 型陽性占4.03%（39/968），其他12 種高危型陽性占72.21%（699/968）；雙陽性占8.06%（78/968），三陽性占0.31%（3/968）。

2.3 宮頸病變情況968 例hrHPV 陽性患者中，合并LCT 陽性303 例，占31.30%（303/968），活檢宮頸上皮內瘤變79 例，瘤變率8.16%（79/968），LSIL占3.93%（38/968），HSIL 占4.24%（41/968）；活檢宮頸癌17 例，癌變率1.76%（17/968），鱗癌占1.34%（13/968），腺癌占0.41%（4/968）。總宮頸病變率（瘤變+癌變）9.92%（96/968），癌變例數與瘤變例數之比為1∶4.65（17/79）。

2.4 宮頸癌中hrHPV 感染分型情況968 例hrHPV陽性患者中，篩出17 例宮頸癌，其中13 例鱗癌，4例腺癌。13 例鱗癌中，以HPV16 型感染為主，有8例，占比61.54%；HPV18 型感染2 例，占比15.38%；雙陽性感染2 例（HPV16 型+其他型1 例，HPV18型+其他型1 例，），占比15.38%；其他12 種高危型感染1 例，占比7.69%，無三陽性感染患者。4 例腺癌中，以HPV18 型感染為主，有2 例，占50.00%，其余2 例為其他12 種高危型感染，無HPV16 型感染患者，無雙陽性或三陽性感染患者。

3 討論

宮頸癌的發生是一個長期的連續的病理過程[6]，一般先經過一個癌前病變期（即早期病變期），特別是高級別鱗狀上皮內瘤變。從感染hrHPV 到宮頸癌變，大約需10年。當然并不是所有感染hrHPV的患者都會演變成宮頸癌，本研究數據顯示：hrHPV陽性患者中8.16%發生瘤變，1.76%發生癌變（包括鱗癌和腺癌），癌變例數與瘤變例數之比為1∶4.65。

基于宮頸癌有上述發病特點，降低宮頸癌發生率的關鍵在于早期發現宮頸癌前病變，又因為高級別鱗狀上皮內瘤變與hrHPV 感染密切相關，正常宮頸組、宮頸炎癥組、癌前病變組、宮頸癌組hrHPV 陽性率呈逐漸升高趨勢[7]，所以可以通過檢測hrHPV感染情況篩查宮頸癌早期病變。目前國內宮頸癌早期篩查有3 種主流方法：①單一細胞學檢測；②單一hrHPV 檢測；③聯合檢測（細胞學+hrHPV 檢測）。這3 種方法各有優缺點：細胞學檢測最經濟，準確度高但靈敏度低；hrHPV 檢測價格相對較高，靈敏度高但準確度低；聯合檢測價格最高，但具有較高的靈敏度和準確度。部分學者認為單一HPV 檢測可替代細胞學或聯合檢測，但據美國研究顯示，有近10%的子宮頸癌患者HPV 檢測為陰性，全球范圍內約37%的子宮頸腺癌患者HPV 檢測為陰性[8]，單一HPV 檢測會漏掉部分患者HPV 陰性的宮頸癌患者，因此條件允許的情況下推薦聯合檢測，各個地區和醫院可根據自身實際情況選擇不同的篩查方案。

本研究顯示968 例hrHPV 感染者流行病學特點如下：hrHPV 感染者平均年齡38.48 歲，中位年齡37 歲，hrHPV 感染率為14.80%，合并LCT 陽性占31.30%，瘤變率8.16%，癌變率1.76%，總宮頸病變率（瘤變+癌變）9.92%。有研究顯示，在30 歲以上人群中，hrHPV 感染率隨年齡增大而升高，41～45 歲的女性有最高的CIN Ⅱ及CIN Ⅲ的發病風險[9]。另有研究顯示，hrHPV 感染率前3 位的分別是52 型（17.61%）、58型（14.89%）、16 型（11.88%），HPV 感染率在不同年齡組中有差異，＜25 歲年齡組感染率最高，為12.72%，其次為＞55 歲年齡組，為11.60%，呈“U”型分布，各年齡組HPV 感染率差異有統計學意義[10]。本研究顯示，20 歲開始hrHPV 感染例數有明顯升高趨勢，20～29 歲、30～39 歲、40～49 歲為hrHPV感染高峰期，30～39 歲為最高峰，50 歲后感染逐漸減少，年齡段曲線呈倒“U”型改變。分析可能是因為本地區人員復雜，所以導致hrHPV 感染高峰呈年輕化趨勢。國內Meta 分析顯示，我國女性體檢人群HPV 總感染率為16.18%[11]，赤峰地區婦科門診就診人群HPV 感染率為29.34%[12]，30 歲及以上女性大樣本篩查中hrHPV 總感染率為7.80%[9]。綜上報道HPV 感染率為7.80%～29.34%，本研究顯示珠海斗門地區hrHPV 感染率為14.80%，HPV16 型陽性占15.39%，分析可能原因：①本研究樣本除體檢篩查人群外，還包括門診及住院患者，這些出現癥狀后再來檢查的患者可能提高了hrHPV 感染率；②樣本數據太少，可能不具有代表性；③本研究只采集了高危型HPV 感染數據，未包含低危型HPV 感染數據。

2017年中國優生科學協會陰道鏡和子宮頸病理學分會（CSCCP）專家共識提出：對于聯合篩查中結果異常的患者，若為HPV 陰性而細胞學結果為ASCUS，則1年后重復篩查；若HPV 陽性而細胞學結果陰性，則行HPV 分型檢查，其中HPV16/18 陽性患者轉診陰道鏡檢查，非HPV16/18 陽性患者及HPV 未分型患者1年后復查[13]。2001～2012 版ASCCP 共識確定了陰道鏡的轉診閾值，即低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）和HPV 陽性的ASCUS 患者。2019年美國陰道鏡和子宮頸病理學會（ASCCP）更新的管理指南中，將篩查患者的分流從基于結果的管理更改為以風險為基礎的管理[14]，提出對HPV 和（或）細胞學篩查陽性的個體處理意見，當前CIN3+的風險≥4.0%者，建議進行陰道鏡檢查或快速治療；所有初篩為HPV 陽性者，無論HPV 基因型如何，均建議用同一次實驗室樣本進行細胞學的分流檢測，若HPV16/18 陽性，即使細胞學陰性，也有必要進行陰道鏡檢查，陰道鏡下任何程度的化生或其他異常的醋白上皮均應進行活檢，ASCCP 強調最大限度地檢出CIN2+至關重要。2020年美國癌癥協會（ACS）建議[15]：①首選每5年一次主要HPV檢測（包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66 和68 型），次選聯合檢測或細胞學檢測；②初篩年齡由21 歲推遲至25 歲；③條件允許時，主要HPV 檢測可取代聯合檢測和細胞學檢測。

本研究顯示hrHPV 感染病變率為9.92%，在癌前病變期及時進行干預和治療，可以避免或延緩病變進展。根據hrHPV 感染的臨床病理學特征和流行病學特征，科學開展宮頸癌早期篩查，對降低宮頸癌發生率具有重要意義。