布南色林治療精神分裂癥的快速衛生技術評估

董文鳳 金曉霞 韓敏鈺

作者單位：蘇州市廣濟醫院藥學部，江蘇 蘇州 215137

精神分裂癥是一種病因未明、病程遷延、致殘率和復發率較高的慢性嚴重精神疾病，常伴有幻聽、妄想、語言混亂、情緒紊亂、行為異常等癥狀，部分患者以精神衰退或精神殘疾為最終結局[1，2]。目前，臨床主要以第一代和第二代抗精神病藥物對精神分裂癥進行對癥治療，多數患者需終身服藥，給個人、家庭和社會造成嚴重負擔。隨著用藥時間的延長，服用抗精神病藥物后出現錐體外系反應、代謝異常、肝功能異常、過度鎮靜等不良反應的報道較多，臨床對療效佳、不良反應少的抗精神病藥物的需求也日漸增長[3，4]。

2008年，一種新型抗精神病藥物—布南色林首次在日本上市。該藥藥理作用機制獨特，對多巴胺（D2/D3）及5-羥色胺（5-HT2A）受體親和力高，對其他神經遞質受體親和力低，理論上可以降低體重增加、鎮靜等不良反應風險。在已上市國家的應用研究表明，布南色林對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能均有改善作用，不良反應較少，是治療精神分裂癥的一種新選擇[5～7]。2017年，我國批準該藥用于治療精神分裂癥。由于應用時間短，目前尚未見國內有關布南色林治療精神分裂癥相關結局的綜合評價報道。

衛生技術評估（Health technology assessment，HTA）是利用循證醫學和衛生經濟學的方法，對衛生技術的技術特性、有效性、安全性、經濟性和社會適應性進行系統評價，為衛生和醫保決策者及醫藥衛生人員提供合理選擇衛生技術的科學信息和循證證據[8]。傳統HTA 耗時長，快速HTA 是以簡化的衛生技術評估和系統評價方法和流程，在短時間內或有限條件下，根據當前最佳證據快速評估，為決策者快速提供證據支持[9]。本研究以快速HTA方法對布南色林治療精神分裂癥的有效性、安全性和經濟性進行初步評估，旨在為臨床實踐、藥學監護提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略以“blonanserin”、“systematic review”、“meta analysis”、“cost”、“economic”、“benefit”、“布南色林”、“系統評價”、“薈萃分析（Meta 分析）”、“成本”、“費用”、“效益”、“經濟”等作為關鍵詞或主題詞，系統檢索PubMed、Cochrane 圖書館、知網、萬方、維普等數據庫和HTA 相關網站，檢索起止時間為建庫至2020年12月12日。

1.2 文獻納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：年齡18～65 歲的精神分裂癥患者。②干預措施：布南色林單藥或聯合其他藥物治療。③對照措施：安慰劑或其他陽性對照藥物單藥或聯合其他藥物治療。④結局指標：有效性指標包括精神分裂癥陽性和陰性癥狀量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）評分改善、陰性癥狀量表評分改善、陽性癥狀量表評分改善等；安全性指標為布南色林單用或聯用其他藥物引起的不良反應或不耐受而產生的停藥率等；經濟性指標包括與陽性對照藥物的成本-效益分析等。⑤文獻類型：已發表的以布南色林為評估對象的HTA 報告、系統評價/Meta 分析、藥物經濟學研究。1.2.2 排除標準 ①觀察對象為孕婦、哺乳期婦女和未成年患者的文獻；②細胞實驗、動物實驗、綜述、數據不完整文獻、無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選、質量評價、數據提取按照本研究設定的納入和排除標準，由2 名研究者獨立篩選文獻、評價文獻質量、提取數據資料。對于HTA 報告，采用國際衛生技術評估組織協會制定的衛生技術評估表（HTA checklist）[10]評價其質量；對于系統評價/Meta分析，采用（Assessment of multiple systematic reviews，AMSTAR）量表[11，12]評價其質量；對于經濟學研究，采用（Consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）量表[13]評價其質量。在文獻篩選、質量評價、數據提取過程中，如遇分歧則討論解決或咨詢第3 名研究者。

1.4 數據分析采用描述性方法對納入的研究進行定性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初步檢索到20 篇文獻，剔除重復文獻后篩得15 篇文獻，閱讀標題和摘要后篩得7篇文獻，進一步閱讀全文后篩得5 篇文獻，最終納入4 篇系統評價/Meta 分析[14～17]、1 篇經濟學研究[18]。

2.2 納入文獻基本特征與質量評價納入文獻的基本特征見表1、2。納入的4 篇系統評價/Meta 分析AMSTAR 評分為8～10 分，總體質量較好。納入的1篇經濟學研究CHEERS 評分為20 分，質量較好。

表1 系統評價/Meta 分析的基本特征

表2 經濟學研究的基本特征

2.3 有效性評價共3 篇文獻[14，16，17]報道了布南色林治療精神分裂癥的有效性。1 項研究[14]指出：與利培酮和氟哌啶醇相比，布南色林在精神分裂癥PANSS 量表評分（P=0.75）、陽性癥狀量表評分（P=0.41）、陰性癥狀量表評分（P=0.09）等方面均無顯著性差異，但對精神分裂癥陰性癥狀的療效優于氟哌啶醇（P=0.01）。1 項研究[16]顯示布南色林對精神分裂癥PANSS 量表評分改善優于阿立哌唑（P=0.003），對精神分裂癥療效與其他對照藥物整體相當。另有1 項研究[17]表明，與阿塞那平、依匹哌唑、帕利哌酮和安慰劑比較，采用布南色林治療PANSS 評分變化（基線至終點）最大，對精神分裂癥的療效呈劑量依賴性增加。

2.4 安全性評價共4 篇文獻[14～17]報道了布南色林治療精神分裂癥的安全性。①高催乳血癥：有3項研究[14，16，17]指出布南色林導致高催乳血癥的風險較低，比氟哌啶醇和利培酮低0.31 倍[14]，比利培酮+帕利哌酮顯著降低（P＜0.001）[16]。②體重增加：有3 項研究[15～17]指出布南色林引起體重增加的風險較低。③錐體外系反應：有3 項研究[14，16，17]提及布南色林會引起錐體外系反應，發生率雖高于利培酮和帕利哌酮[16]，呈劑量依賴性[17]，但總體風險不高，可耐受。④靜坐不能：有2 項研究[14，16]指出布南色林導致靜坐不能的風險低于氟哌啶醇[14，16]，高于利培酮[14，16]和帕利哌酮[16]。⑤其他不良反應：嗜睡風險低于氟哌啶醇[14]，激越風險高于利培酮和帕利哌酮[16]，偶有皮疹反應[17]，頭暈/暈厥、腹瀉等例數少于氟哌啶醇[16]，對血脂、血糖、糖化血紅蛋白和QT 間期延長的影響與利培酮和氟哌啶醇無顯著差異[15]。⑥停藥率/脫落率：與利培酮+帕利哌酮相比，布南色林全因停藥率較高（NNH=11）[16]。但也有研究指出布南色林與氟哌啶醇和利培酮之間的停藥率無顯著性差異（任何原因：P=0.29，無療效：P=0.32，不良事件：P=0.56）[14]。與阿塞那平、依匹哌唑、帕利哌酮的對比則顯示：雖然布南色林存在一些安全性問題，但脫落率最低，未影響到患者的藥物耐受性[17]。

2.5 經濟性評價共1 篇國內文獻[18]報道了布南色林治療精神分裂癥的經濟性研究。該研究從醫保支付角度構建預算影響分析模型，預測布南色林納入國家醫保目錄后對醫保基金可能產生的影響。研究認為，布南色林納入醫保后，2020～2022年醫保基金將分別增加924.67 萬元、1 764.43 萬元、3 261.62 萬元，人均年增量費用為7.76 元、14.54 元、26.42元，但增加的總費用占國家醫保基金總支出的比例較低（0.000 525%、0.001 002%、0.001 852%）。此外，布南色林對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能的改善有優勢，加入醫保目錄后可能給參保患者帶來更多獲益；布南色林引起錐體外系反應、高催乳血癥、糖脂代謝異常的風險較低，具有安全性優勢，加入醫保目錄后可節約參保患者的隨訪成本與換藥風險，2020～2022年不良反應處理費用將降低3.24 萬元、6.18 萬元、11.43 萬元。敏感性分析結果顯示，布南色林對醫保支出影響有限。因此，布南色林納入醫保后可節約不良反應處理費用，對醫保基金影響也總體安全可控。

3 討論

作為治療精神分裂癥的一種新藥，布南色林在我國上市時間較短，臨床評價資料等循證依據有限。本研究以快速HTA 方法對布南色林治療精神分裂癥的有效性、安全性和經濟性進行初步評估，共納入4 篇系統評價/Meta 分析和1 篇藥物經濟學研究。

由4 篇系統評價/Meta 分析的研究結果可知：①有效性方面：布南色林對精神分裂癥PANSS 量表評分改善優于阿立哌唑，對精神分裂癥陰性癥狀的療效優于氟哌啶醇，對精神分裂癥的療效呈劑量依賴性增加。②安全性方面：布南色林引起高催乳血癥、體重增加的風險較低，錐體外系反應等發生率雖高于部分非典型抗精神病藥物，但總體安全性較高，耐受性好。

布南色林對體重和代謝影響較小，這一結論與大多臨床研究結果相似[19～22]，這些優勢有利于提高患者的用藥依從性和生活質量，降低疾病復發風險，促進患者社會功能的恢復，減輕疾病造成的各種負擔。另外，雖然布南色林的不良反應大多在患者可耐受范圍內，但在臨床用藥實踐和藥學監護過程中仍需加強觀察，預防錐體外系反應、嗜睡[23，24]、竇性心動過緩[25]等其他不良反應的發生。

納入的1 篇國內藥物經濟學研究表明，布南色林納入國家醫保目錄后，對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能[26]的改善作用可以給參保患者帶來更多獲益，安全性優勢可節約不良反應處理費用，對醫保基金影響總體安全可控。

本研究納入的文獻數量較少，對納入的文獻僅進行定性分析，結果具有局限性。本研究中暫未發現我國學者對布南色林的系統評價/Meta 分析研究報道，這可能與該藥在我國上市時間短、已完成的臨床試驗數量少有關。隨著布南色林在我國臨床試驗數量和用藥實踐的不斷增加，后續仍需進一步對布南色林在治療精神分裂癥方面的有效性、安全性和經濟性進行全面分析。

綜上所述，布南色林可有效治療精神分裂癥，對精神分裂癥陰性癥狀療效更佳，高催乳血癥和體重增加的風險較低，具有安全性優勢，納入國家醫保目錄后對醫保基金影響不大。