晚期肺癌患者應用PD-1抑制劑致銀屑病樣藥疹一例并文獻復習

方兆珺 王魯梅 李俊杰

東莞市人民醫院，廣東東莞，523018

PD-1抑制劑是一類用于腫瘤免疫治療的新興藥物，尤其對晚期惡性腫瘤患者的療效顯著，目前已在臨床上廣泛應用并取得可靠療效[1]。替雷利珠單抗作為我國自主研發并獲批上市的一種PD-1抑制劑，具有出色的抗腫瘤活性和療效，在晚期肺癌、食管癌、淋巴瘤等多種惡性腫瘤患者中使用均取得良好的治療效果[2-4]。然而，近年來，不斷有PD-1抑制劑使用后出現免疫相關性不良反應的報道，其中皮膚毒性最為常見，如非特異性皮疹、瘙癢、白癜風、苔蘚樣皮炎、銀屑病等[5]。本文報道1例我院收治替雷利珠單抗使用后導致的銀屑病樣藥疹，并文獻復習。

1 臨床資料

患者，男，75歲。因全身紅斑、鱗屑伴瘙癢3個月余，加重10天，于2020年11月1日就診于我院?；颊哂?個月余前因“晚期肺癌”首次使用“替雷利珠單抗”一周后出現甲床增厚、脫屑，隨后四肢逐漸出現境界清晰的鱗屑性皮疹，伴有瘙癢，可忍受，訴伴有關節疼痛，于當地醫院治療后癥狀無明顯好轉。10天前患者皮疹范圍進一步擴大，蔓延至軀干，瘙癢加重，伴雙下肢腫脹，無明顯腫痛，可自行行走，遂至我院就診?；颊呒韧鶡o銀屑病病史及家族史。皮膚科檢查：全身散在較多鱗屑性紅斑、斑片、斑丘疹，邊界清楚，部分皮疹融合成片，以四肢明顯，表面覆蓋多層、干燥的銀白色鱗屑，蠟滴現象(+)，薄膜現象(+)，Auspitz征(+)，可見同形反應。累及頭皮，頭屑明顯，皮損處頭發成束狀。皮疹間皮膚正常。局部皮膚見小膿皰。各趾、指甲不同程度變形、凹陷，雙手手指腫脹。雙下肢凹陷性浮腫(圖1)。實驗室檢查：生化提示白蛋白26.3g/L，血常規、肝功能、腎功能、電解質等均無明顯異常。皮損組織病理示：(右下肢皮疹)送檢皮膚組織，角質層角化過度，部分區域表皮變薄，基底層見色素沉著，真皮淺層血管及皮膚附屬器周圍以淋巴細胞為主的慢性炎細胞浸潤(圖2)。結合患者病史、體征及病理學檢查，診斷為：銀屑病樣藥疹。治療：入院后予依巴斯汀10 mg口服每日1次、酮替芬1 mg口服每日1次、硫代硫酸鈉0.64 g靜脈注射每日1次、復方甘草酸苷60 mg靜滴每日1次、外用鹵米松每日2次、潤膚霜每日2次，持續至出院；呋塞米20 mg口服每日2次、左氧氟沙星0.4 g靜滴每日1次，持續1周。2020年11月3日生化提示白蛋白(ALB)偏低為26.3 g/L，予輸注人血白蛋白50 mL靜滴每日1次，持續6天。2020年11月5日結合病理結果明確診斷后加用甲潑尼龍30 mg靜滴每日1次，持續4天；病情控制后甲潑尼龍減量至24 mg口服每日1次，持續2天；經治療11天后患者病情明顯好轉，無新發皮疹，鱗屑整片脫落，脫落后局部皮膚呈淡紅色(圖3)，予出院，囑患者甲潑尼龍逐漸減量至停藥：甲潑尼龍24 mg口服每日1次，持續2天；16 mg口服每日1次，持續3天；8 mg口服每日1次，持續2天，至停藥。目前仍在持續隨訪中，患者皮疹未出現復發。

圖1 1a:軀干散在較多鱗屑性紅斑、斑片、斑丘疹，邊界清楚；1b:雙手皮疹融合成片，表面覆蓋多層、干燥的銀白色鱗屑，指甲不同程度變形、凹陷，雙手腫脹；1c：雙下肢片狀皮疹，伴脫屑 圖2 2a:角質層角化過度，部分區域表皮變薄，基底層見色素沉著；2b：真皮淺層血管及皮膚附屬器周圍見以淋巴細胞為主的慢性炎細胞浸潤(HE,2a:×200；2b:×100) 圖3 3a:軀干皮疹減少，顏色變淡；3b:四肢鱗屑整片脫落，脫落后局部皮膚呈淡紅色

2 討論

肺癌是威脅全球人民健康的一種常見惡性腫瘤，據最新統計，2020年全球約有220萬新發病例和180萬死亡病例，發病率在全部惡性腫瘤中占11.4%，僅次于乳腺癌，高居第2位，死亡率高達18%，高居第1位[6]。肺癌早期缺乏特異性癥狀，多數患者就診時已屬晚期，且以非小細胞肺癌多見，導致臨床上肺癌患者的五年生存率低。免疫治療本質上是依靠自身免疫系統的激活，調動機體免疫機能實現對腫瘤細胞的控制和殺傷。近年來，國內外研究顯示免疫治療在晚期肺癌患者治療中有明顯的臨床價值，能夠有效延緩腫瘤進展、延長患者生存[7]。免疫檢查點抑制劑是當前腫瘤免疫治療的一種新武器，包括CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抑制劑，后者通過抑制PD-1/PD-L1的過度表達，阻止腫瘤免疫逃逸，進而殺滅腫瘤細胞，在抗腫瘤方面表現出明顯的優勢使其迅速成為全球研究熱點。

替雷利珠單抗是我國百濟神州生物科技有限公司自主研發的一種新型抗PD-1的人源性單克隆抗體，臨床上已用于至少經過二線化療的復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤、含鉑化療失敗且PD-L1高表達的局部晚期或轉移性尿路上皮癌、無法手術切除的局部晚期肺癌或轉移性鱗狀非小細胞肺癌和失去手術機會的晚期肝細胞癌等的治療[8]。Wang等[2]進行的替雷利珠單抗聯合鉑類化療作為晚期肺癌一線治療的2期研究顯示兩者聯合使用有良好的耐受性，且表現出持久的抗腫瘤活性。Lu等[9]進一步進行的隨機多中心3期研究結果顯示與單純化療相比，替雷利珠單抗聯合化療可顯著延長無進展生存期，提高應答率，延長應答時間，為晚期肺癌的一線治療提供了一種新的潛在選擇。

隨著PD-1抑制劑在臨床上的廣泛應用，越來越多的問題逐漸顯露出來，其中以過度激活免疫系統引起的免疫相關不良反應(immune-related adverse events, IrAEs)最受關注。IrAEs可累及肺臟、肝臟、胃腸道、甲狀腺、骨髓、皮膚等多個器官，其中以皮膚受累較為常見，如非特異性皮疹、瘙癢、脫發、白癜風、苔蘚樣皮炎、銀屑病等[10]。近年來，國內關于PD-1抑制劑使用后致皮膚不良反應的報道屢見不鮮，陳媚等[11]報道一例肺鱗癌患者使用PD-1抑制劑Keytruda后發生藥疹被誤診為銀屑病的患者，同樣何春霞等[12]也報道了一例肺鱗癌患者使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗后導致皮膚病變的患者。

替雷利珠單抗作為一種剛上市不久的新藥，查閱文獻發現國外已有臨床上用于晚期肺癌治療后出現嚴重皮膚不良反應的報道，如Kerkemeyer等[13]報道了一例晚期肺癌患者在使用替雷利珠單抗治療期間發生的類天皰瘡樣扁平苔蘚。而國內尚無替雷利珠單抗治療晚期肺癌后引起皮膚不良反應的報道。本例晚期肺癌患者在首次使用替雷利珠單抗后便引起嚴重皮膚不良反應，由于缺乏該藥引起銀屑病樣藥疹的報道，起初被誤診為銀屑病，導致治療效果欠佳，病情惡化。有研究表明，7%～13%的晚期肺癌患者接受PD-1抑制劑治療后經歷了3級或更高的毒性反應，且在臨床實驗中，多達2%的患者死于IrAEs[14]。然而，大量研究顯示多數IrAEs可以通過糖皮質激素和其他輔助藥物成功地控制[15]。依據患者用藥史及病理學檢查，該病例明確診斷為銀屑病樣藥疹，查閱替雷利珠單抗說明書，同時參照免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南，暫停免疫治療，加用糖皮質激素治療后患者病情好轉，無新發皮疹，原有皮疹漸消退。

綜上所述，替雷利珠單抗引起銀屑病樣藥疹目前報道較少，在發病早期容易誤診，可以結合患者既往病史和病理檢查進行明確診斷，一經確診可通過有序治療進行控制，本案例的診療過程可以給臨床醫師提供參考。