桃紅四物湯加減聯合藥物外敷對急性踝關節損傷患者致痛物質、腫脹程度及炎癥因子的影響

王 磊 戴春宏 呂 昊 王昌雷

（安徽省蕪湖市第五人民醫院，安徽省皖南康復醫院，安徽 蕪湖 241000）

踝關節為下肢重要的負重關節在外力作用下踝關節及其周圍韌帶、肌肉承受力容易超出正常生理耐受范圍而出現急性踝關節損傷[1-2]。該病在青壯年及由骨質疏松的老年人中均較常見，主要以踝關節腫脹、疼痛及活動受限為表現，若得不到及時有效的治療可引起韌帶重塑、過度松弛而導致踝關節失穩引起創傷性關節炎，嚴重者甚至可出現行走功能障礙而對患者日常生活造成影響[3-4]。目前現代醫學對于急性踝關節損傷主要以限制運動、消腫、止痛等對癥治療為主，但效果有限。中醫學雖無急性踝關節損傷一說，但根據該病癥狀可將其歸為“筋傷”“筋痹”的范疇。中醫學認為筋傷后瘀血留滯，影響經絡氣血運行故發為痛、為腫，并出現功能障礙，對于該病的治療應以活血化瘀、行氣通絡止痛為主，桃紅四物湯為調經要方之一，最初主要用作婦科調經使用，后世醫家發現該方對于急性筋傷效果顯著[5-6]。本研究使用桃紅四物湯加減聯合藥物外敷這一傳統外治法治療急性踝關節損傷獲得滿意結果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：有明確的踝部外傷史，單側患病；在損傷后出現明顯的踝關節腫脹、疼痛、皮下瘀斑；壓痛明顯；中醫辨證符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中氣滯血瘀證的相關診斷；經X線檢查除外骨折及脫位；患者已獲知情同意。排除標準：合并其他骨關節疾病者；對治療藥物過敏者；開放性踝關節損傷者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.2 臨床資料 選擇2018年2月至2020年4月在本院接受治療的急性踝關節損傷（氣滯血瘀證）患者96例進行研究。采用隨機數字表法將患者分為兩組各48例。其中對照組男性29例，女性19例；年齡18～62歲，平均（43.18±6.29）歲；體質量指數（BMI）18.92～25.77 kg∕m2，平均（23.17±3.02）kg∕m2；損傷部位為左側27例，右側21例；內翻型損傷41例，外翻型損傷7例；受傷時間1～6 d，平均（3.29±1.04）d。觀察組男性32例，女性16例；年齡19～64歲，平均（42.91±6.33）歲；BMI指數 18.84～25.60 kg∕m2，平均（23.09±3.11）kg∕m2；損傷部位為左側29例，右側19例；內翻型損傷43例，外翻型損傷5例；受傷時間1～7 d，平均（3.22±1.06）d。兩組臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）對照組：患者給予抬高患肢、冰袋外敷患處（受傷24 h內）、限制活動，注射用七葉皂苷鈉（武漢普生制藥有限公司，國藥準字H20057826，規格：5 mg∕支）5 mg溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每日1次。觀察組則在此基礎上加以桃紅四物湯加減聯合藥物外敷治療，口服藥物：熟地黃、全當歸各15 g，白芍、紅花、桃仁、丹參各10 g，川芎8 g，澤瀉、茯苓皮各5 g，炙甘草3 g。加水400 mL煎至200 mL。外敷藥物：大黃、側柏葉各200 g，黃柏、澤蘭、薄荷各100 g打粉后以適量蜜糖及溫水調成膏狀在患處涂抹均勻，并以綿紙覆蓋后繃帶固定。兩組患者均在治療7 d后進行療效評價。

1.4 觀察項目 1）中醫證候評分：治療前后按《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中氣滯血瘀證的相關標準進行評分，各主癥0～6分，各次癥0～3分，得分越高病情越嚴重。2）踝關節功能：治療前后采用，Baird-Jackon踝關節評分進行測評，該評分包括疼痛、行走及穩定3個部分，每個部分15分，得分越高功能越好。3）腫脹程度：在治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中軟組織癥狀分級標準，比較治療前后兩側踝關節中心徑差值。4）致痛物質、炎癥因子：在治療前后抽取患者空腹外周靜脈血4 mL，以3 000 r∕min離心15 min后分取血清，采用酶聯免疫吸附法對患者致痛物質（P物質、5-羥色胺及去甲腎上腺素）及炎癥因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及白細胞介素-6（IL-6）]水平進行檢測。5）不良反應：記錄并比較兩組患者治療期間不良反應發生情況，

1.5 療效標準 參照文獻[8]擬定。痊愈：踝關節功能恢復正常，Baird-Jackon踝關節評分下降≥90%，腫脹、疼痛等癥狀消失。有效：踝關節功能明顯緩解，Baird-Jackon踝關節評分下降≥60%，＜90%，腫脹、疼痛等癥狀有所緩解。無效：踝關節功能、癥狀改善不明顯甚至加重，Baird-Jackon踝關節評分下降＜60%，甚至增加。

1.6 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫證候評分、踝關節功能及腫脹程度比較 見表2。治療后兩組中醫主癥評分、次癥評分、Baird-Jackon踝關節評分及腫脹程度均明顯下降（P＜0.05），觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫證候評分、踝關節功能及腫脹程度比較（±s）

表2 兩組治療前后中醫證候評分、踝關節功能及腫脹程度比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同時期比較，△P＜0.05。下同。

組別 時間觀察組（n=48）對照組（n=48）治療前治療后治療前治療后中醫證候評分（分）主癥15.08±2.21 9.11±1.51*△15.27±2.19 12.04±1.84*次癥10.17±2.21 6.85±1.38*△10.25±2.33 8.11±2.04*Baird-Jackon踝關節評分（分）34.95±8.15 22.67±6.39*△35.82±8.33 27.02±7.24*腫脹程度（cm）3.11±1.07 2.03±0.38*△3.27±1.03 2.51±0.64*

2.3 兩組治療前后致痛物質水平比較 見表3。兩組患者血清P物質、5-羥色胺及去甲腎上腺素水平均明顯下降（P＜0.05），觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后致痛物質水平比較（ng∕mL，±s）

表3 兩組治療前后致痛物質水平比較（ng∕mL，±s）

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）時間治療前治療后治療前治療后血清P物質239.77±55.16 141.25±25.97*△242.18±52.09 193.82±33.76*5-羥色胺913.64±113.85 602.17±89.57*△920.17±102.75 731.02±96.23*去甲腎上腺素539.72±60.08 259.83±40.02*△542.13±59.86 351.94±42.17*

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見表4。治療后兩組患者TNF-α、hs-CRP及IL-6水平均明顯下降（P＜0.05），觀察組下降幅度更大（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較（pg∕mL，±s）

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較（pg∕mL，±s）

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）時間治療前治療后治療前治療后TNF-α 320.88±59.74 137.95±38.84*△313.25±61.93 229.83±42.76*hs-CRP 7.16±1.88 4.92±1.03*△7.22±1.93 6.39±1.37*IL-6 10.54±1.83 5.89±1.36*△10.71±2.08 7.72±1.85*

2.5 兩組不良反應比較 對照組共出現2例（4.17%）不良反應，皮疹1例，胃腸道不適1例，觀察組共出現3例（6.25%）不良反應，皮疹1例，胃腸道不適2例，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

急性踝關節損傷約占肌肉骨骼系統損傷的25%，臨床上以外側韌帶損傷較為常見，在治療方法上主要采取保守治療為主，西醫常規療法主要有抬高患肢、冷敷、加壓包扎為主，但效果有限。中醫學認為急性踝關節損傷屬于“筋傷”的范疇，在《圣濟總錄，傷折門》中寫道“若因傷折，內動經絡，血行之道不得宣通，瘀結不散，則為腫為痛，治宜除去惡瘀，使氣血流通，則可以復元也”，可見古人認為治療該病應以活血化瘀、行氣止痛為主。根據上述認識本研究采用桃紅四物湯加減聯合藥物外敷的方法進行治療[9-10]。桃紅四物湯是清代醫家吳謙所提出，該方是在四物湯基礎上加以桃仁、紅花組成，具有活血化瘀、行氣補血的作用，藥物外敷為傳統醫學常用的外治療法，將藥物在患處外敷可使其經皮膚、孔竅、經絡進入機體而發揮作用，為中醫骨傷科常用療法[11]。

急性踝關節損傷可致損傷部位周圍組織受損，創傷部位的皮肉及筋骨間泛溢而致瘀血阻滯、氣機不暢，出現腫脹、瘀血、疼痛、踝關節功能受限等表現。本研究結果顯示：觀察組總有效率為93.75%，高于對照組的79.17%，且治療后中醫主癥評分、次癥評分、Baird-Jackon踝關節評分及腫脹程度均明顯下降，但觀察組下降幅度更大。桃紅四物湯最早用于婦女月經先期瘀血者，后世醫家發現該方在骨傷科氣滯血瘀證患者中同樣具有顯著的療效。方中桃仁、紅花共為君藥，桃仁苦、平、質潤，具有活血祛瘀的作用，凡瘀血諸證均可用，紅花則辛散溫通，長于活血通經、祛瘀止痛，常用于內外婦傷各種活血方中，兩者配伍一升一降，一散一收，可使活血祛瘀作用增強，并有活血生新、消腫止痛的作用，加上熟地黃可補血養陰、益精填髓，當歸可補血、活血，補陰腫之陽、川芎則可理血中之氣，起到氣行則血行的作用，芍藥可養血斂陰，柔肝止痛，丹參可活血祛瘀，痛經止痛，茯苓皮、澤瀉則可利水滲濕、消腫，有助于減輕局部水腫，甘草可緩急止痛，調和諸藥；縱觀全方以活血祛瘀為核心，輔以養血、行氣、消腫之品，諸藥配合具有去瘀血、生新血、暢氣機、消水腫的作用[12-13]。外敷藥物方面：大黃具有清熱解毒、涼血、化瘀的作用，側柏葉則可止血、涼血，黃柏可瀉火解毒，澤蘭可活血通經、消腫止痛，薄荷可清熱瀉火，并有一定的止痛作用。藥物外敷與內服配合使用可加速患者水腫、疼痛等癥狀的緩解，提高療效[14-15]。

急性踝關節損傷后癥狀緩解及功能恢復與多方面的因素有關，急性損傷后可使局部組織受損而出現嚴重反應，TNF-α為臨床常用的炎癥指標，研究顯示該指標參與維持血管內環境的穩定，并可通過激活NF-κβ信號通路而誘導其他炎癥因子的釋放而加重局部組織的缺血、缺氧；hs-CRP為急性相反應蛋白的一種，在炎癥反應的早期該指標即有明顯的升高，臨床常用于早期炎癥反應程度的評估；IL-6則由TNF-α所誘導產生，研究顯示該指標具有一定的血管內皮毒性，可用于反映急性踝關節損傷后炎癥狀態，同時該指標是引起患者出現發熱、凝血等病理改變的主要因子，上述指標可反映機體炎癥狀態，故選為指標[16]。另外急性踝關節損傷后劇烈的疼痛為常見癥狀，過去主要采用視覺模擬評分（VAS）等量表法進行評估，不利于揭示中醫藥治療急性踝關節損傷作用機制，因此本研究選擇血氣致痛物質作為指標。血清P物質是由膠質細胞及神經元所產生，正常情況下其該指標血清水平較低，在受外界刺激后可釋放入血而使其血清水平驟升，同時血清P物質還可經G蛋白偶聯體介導突促傳遞以增強神經元細胞的敏感性而促進疼痛的傳遞；5-羥色胺則不但可激活受傷性感受器，還可促進脊髓及外周相關受體而傳遞疼痛；去甲腎上腺素則可通過作用于其轉速受體而降低患者痛閾值，引發疼痛[17]。本研究結果顯示：兩組患者血清P物質、5-羥色胺及去甲腎上腺素水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大且治療后兩組患者TNF-α、hs-CRP及IL-6水平均明顯下降，但觀察組下降幅度更大，提示桃紅四物湯加減聯合藥物外敷治療急性踝關節損傷的作用機制可能與緩解炎癥反應，降低致痛物質水平有關。現代藥理學研究結果顯示：桃仁中的苦杏仁苷、野櫻苷，熟地黃中的毛蕊花糖苷，白芍中的芍藥苷、兒茶素，紅花中的羥基紅花黃色素A等活性物質均具有較強的抗炎作用，加上外敷藥物以溫水調制后可通過溫熱之力使局部毛細血管開放，有助于促進藥物中的活性物質經皮膚吸收，加上溫熱作用可加速微循環使局部的炎癥因子及血清致痛物質被吸收而起到緩解炎癥、鎮痛作用，但對于其具體分子機制尚有待進一步的研究[18-19]。不良反應方面，兩組不良反應發生率均較低，具有較高的安全性。

綜上所述，西醫常規治療基礎上給予桃紅四物湯加減聯合藥物外敷較單獨使用西醫常規治療可有效提高急性踝關節損傷患者臨床療效，改善中醫證候、踝關節功能，降低致痛物質、炎癥因子水平，緩解疼痛程度且具有較高的安全性。