地拉羅司治療地中海貧血鐵過載的快速衛生技術評估

王君萍 張梅 汪國玉 吳正宇 周鵬 張家佳 寧麗娟 高杉

摘 要 目的 采用快速衛生技術評估的方法評價地拉羅司治療地中海貧血鐵過載的有效性、安全性和經濟性，為臨床合理用藥提供循證依據。方法 計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、NHS EED、CADTH、中國知網、萬方數據庫等中英文數據庫/網站，收集地拉羅司對比去鐵胺/去鐵酮治療地中海貧血鐵過載的衛生技術評估（HTA）、系統評價/Meta分析和藥物經濟學研究，檢索時限均為建庫/建站起至2021年6月。在篩選文獻、提取資料的基礎上，分別采用 HTA checklist、系統性評價方法學質量評估表、經濟評價報告標準量表評價納入HTA報告、系統評價/Meta分析和藥物經濟學研究的文獻質量，并對有效性、安全性結果進行定量描述，對經濟學評價結果進行定性描述。結果 從1 569篇文獻中篩選納入1篇HTA報告、5篇系統評價/Meta分析和5篇藥物經濟學研究。納入HTA報告、系統評價/Meta分析、藥物經濟學研究的質量等級均較高。多數研究報道，30 mg/（kg·d）地拉羅司降低血清鐵蛋白水平、肝臟鐵過載水平的效果優于去鐵胺;地拉羅司組患者的不良反應多為輕度胃腸道刺激癥狀、皮膚瘙癢、關節痛、轉氨酶升高等，一般不影響后續治療;去鐵胺組與地拉羅司組患者嚴重不良反應比較，差異無統計學意義[RR=0.96，95%CI（0.85，1.08），P=0.52];與去鐵胺比較，地拉羅司的成本-效益較高;而與去鐵酮相比，地拉羅司不太可能具有成本-效益。結論 地拉羅司治療地中海貧血鐵過載具有良好的有效性和安全性;與去鐵胺相比，地拉羅司在伊朗、英國等國家有良好的經濟學優勢。

關鍵詞 地拉羅司;地中海貧血鐵過載;快速衛生技術評估

中圖分類號 R973+.3;R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）01-0090-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.01.16

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To evaluate the effectiveness， safety and economy of deferasirox for the treatment of iron overload in thalassemia with rapid health technology assessment， and to provide evidence-based basis for rational clinical use. METHODS Retrieved from Chinese and English database/website as PubMed， Embase， Cochrane Library， NHS EED， CADTH， CNKI and Wanfang database， health technology assessment （HTA）， systematic evaluation/meta-analysis and pharmacological studies about deferasirox versus deferoxamine/deferiprone for the treatment of iron overload in thalassemia were collected from the inception to June 2021. Based on literature screening and data extraction， the quality of literature about HTA reports， systematic evaluation/Meta-analysis and pharmacoeconomic research were evaluated with HTA checklist， A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews， standard scale of economic evaluation report. The effectiveness and safety results were described quantitatively， and the economic evaluation results were described qualitatively. RESULTS One HTA report， five systematic evaluation/meta-analysis? ? and five pharmacoeconomic studies were selected from 1 569 literature. Included HTA reports， systematic evaluation/meta-analysis， pharmacoeconomic studies were high in quality. Most studies reported that 30 mg/（kg·d） deferasirox was better than deferoxamine in reducing the levels of serum ferritin and liver iron overload; ADR induced by deferasirox were mainly gastrointestinal irritation symptoms， skin itching， joint pain， transaminase elevation， etc.， which generally did not affect subsequent treatment. There was no statistical significance in severe ADR between deferoxamine group and deferasirox group [RR=0.96， 95%CI（0.85， 1.08）， P=0.52]. Compared with deferoxamine， deferasirox had higher cost-effectiveness; but deferasirox was less likely to be cost-effective than deferiprone. CONCLUSIONS Deferasirox has good effectiveness and safety for iron overload in thalassemia， and has good economic advantages in Britain and Iran， compared with deferoxamine.

KEYWORDS? ?deferasirox; iron overload in thalassemia;rapid health technology assessment

地中海貧血是一種常見的遺傳性血紅蛋白疾病，該病患者依賴定期輸血生存，但長期輸血帶來的鐵過載現象會日益加重，特別是體內重要器官（如心臟、肝臟）出現鐵過載后，可能導致心臟、肝臟和內分泌器官等主要器官的功能障礙，從而引起器官損傷甚至導致患者死亡[1]?；颊咄枳懔渴褂描F螯合劑才能避免體內的鐵沉積。臨床治療鐵沉積的重點是選擇合適的鐵螯合劑，以減輕患者體內鐵的負擔，從而延長患者壽命、改善其生活質量[2]。目前，臨床上常用的鐵螯合劑有3種：去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司。其中去鐵胺為注射劑，去鐵酮和地拉羅司為新型口服制劑，后兩者明顯提高了患者的依從性。具體而言，在這3種藥物中，去鐵酮引發的不良事件較多，臨床應用受到較大限制[3];去鐵胺是一種大分子鐵螯合劑，需用靜脈或輸液泵持續皮下輸注，且需在晚上使用，每次輸注時間長達8～12 h，且每天要更換注射部位，以助藥物吸收，正是這些原因導致患者依從性較低[4];地拉羅司是一種新型口服鐵螯合劑，口服吸收率高、用藥方便、半衰期長，且具有與去鐵胺相似的除鐵效果，同時不良反應發生率較低[5]，是2歲以上患者的一線除鐵藥物[6]，但也有小樣本隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）發現地拉羅司降低肝臟鐵的療效不及去鐵胺[7]，因此地拉羅司能否取代傳統治療藥物去鐵胺仍有爭議。在臨床選擇時，仍需從藥物的有效性、安全性和經濟性等多方面進行綜合評估。

快速衛生技術評估（rapid health technology assessment，rHTA）是一種對衛生技術的技術特性、臨床安全性、有效性、經濟學特性等進行快速、定性的證據評估方法。相比傳統衛生技術評估（health technology assessment，HTA）的評估時間為1～2年而言，rHTA能夠在短時間（評估時間為1個月）內獲取當前最佳證據，更適用于解決需緊急決策的問題[8]。本研究旨在利用rHTA的方法，全面評估地拉羅司治療地中海貧血鐵過載的有效性、安全性、經濟性，旨在為臨床藥物選擇和決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入的研究類型包括HTA報告、系統評價/Meta分析、藥物經濟學研究。

1.1.2 研究對象 本研究的研究對象為輸血依賴型、慢性或重度地中海貧血鐵過載患者。

1.1.3 干預措施 干預組患者給予地拉羅司單藥口服，對照組患者給予去鐵胺、去鐵酮單藥或聯合其他常規用藥治療，兩組患者用藥劑量和療程不限。

1.1.4 結局指標 本研究的有效性指標包括：血清鐵蛋白水平、肝臟鐵過載水平、心肌鐵含量下降水平、有效率。本研究的安全性指標包括：病死率、其他不良事件（輕度胃腸道刺激癥狀、皮膚瘙癢、關節痛、轉氨酶水平等）發生率。本研究的經濟性指標包括：質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、增量-成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準包括：①會議摘要;②重復發表的文獻;③數據缺乏或無法獲取全文的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library，NHS EED（the NHS Economic Evaluation Database）、CADTH（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health）等英文數據庫/網站，以及中國知網、萬方數據庫等中文數據庫。英文數據庫PubMed和Embase以“deferasirox”AND（“systematic review” OR“Meta analysis”）OR（“cost”OR“economic”）為檢索式進行檢索;Cochrane Library、NHS EED和CADTH以“deferasirox”為關鍵詞進行檢索。中國知網和萬方數據庫等中文數據庫以“地拉羅司”AND（“系統評價”OR“薈萃分析”OR“Meta分析”）OR（“成本”OR“經濟”OR“費用”）為檢索式進行檢索。檢索時限均為建庫/建站起至2021年6月。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2位評價者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧則通過討論或咨詢第3位評價者解決。按照預先設計的資料提取表對納入文獻進行相關數據提取，提取的資料和數據包括第一作者及發表年份、國家、患者人群、干預/對照措施、納入原始研究類型、納入原始研究數、納入原始研究患者總例數、定量分析類型及結局指標等。

1.4 質量評價

采用國際衛生技術評估組織協會制定的HTA checklist對納入HTA報告的質量進行評價[9]。采用系統性評價方法學質量評估表（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR）對納入系統評價/Meta分析的質量進行評價[10]。采用衛生經濟評估報告標準量表（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）對納入藥物經濟學研究的質量進行評價[11]。

1.5 數據分析

對納入HTA報告、系統評價/Meta分析和藥物經濟學研究的結果進行描述性分析。納入的指標以均數差（mean deviation，MD）、 加權均數差（weighted mean difference，WMD）、相對危險度（risk ratio，RR）、95%置信區間（confidence interval ，CI）等表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照相應檢索式進行檢索，初檢后共獲得文獻? 1 569篇，按照篩選流程逐層篩選后，最終納入文獻11篇[6，12-21]，其中HTA報告1篇[19]、系統評價/Meta分析5篇[6，12-15]、藥物經濟學研究5篇[16-18，20-21]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價結果

納入HTA報告的基本特征見表1，質量評價結果見表2。納入HTA報告基本包含了評估屬性，文獻質量等級較高。納入系統評價/Meta分析的基本特征見表3，質量評價結果見表4。16條質量評價項目中，各納入文獻均至少達標10項，5篇系統評價/Meta分析的總體質量等級較高。納入藥物經濟學研究的基本特征見表5，質量評價結果見表6（其中文獻[19]為HTA報告，包含了藥物經濟學評價的相關內容，故在本部分納入了文獻[19]中藥物經濟學評價的相關內容）。納入藥物經濟學研究、HTA報告基本包括了24項評估標準，文獻質量等級較高。

2.3 有效性評價結果

2.3.1 血清鐵蛋白水平 1篇HTA報告報道了血清鐵蛋白水平[19]，結果顯示給予30 mg/（kg·d）的地拉羅司降低血清鐵蛋白水平的效果優于去鐵胺。5篇系統評價/Meta分析報道了血清鐵蛋白水平：1篇系統評價/Meta分析對去鐵胺皮下注射或靜脈注射與地拉羅司口服給藥進行了比較，結果差異無統計學意義[MD= 296.61，95%CI（-13.64，606.86），P=0.06][12];1篇系統評價/Meta分析報道，僅大劑量[30 mg/（kg·d）]地拉羅司降低血清鐵蛋白水平的效果優于去鐵酮[MD=-16.13，95%CI（-103.91，71.65），P<0.01][13];1篇系統評價/Meta分析報道了在地中海貧血患者中，與去鐵酮或水飛薊素比較，地拉羅司能顯著降低患者的血清鐵蛋白水平，差異有統計學意義[WMD=-567，95%CI（-3 064，? 5 560），P<0.05][14];1篇系統評價/Meta分析結果顯示，與去鐵酮比較，僅給予地拉羅司20、30 mg/（kg·d）能顯著降低患者血清鐵蛋白水平[MD=539.03，95%CI（177.39，900.68），P=0.003][6];另外1篇系統評價/Meta分析結果顯示，與去鐵胺比較，低劑量[5～10 mg/（kg·d）]地拉羅司可使患者血清鐵蛋白水平顯著增加，差異有統計學意義[WMD=328，95%CI（121.65，534.35），P=0.002]，但當地拉羅司劑量增至30 mg/（kg·d）時，這一差異便無統計學意義[WMD=77.00，95%CI（-311.91，465.91），P=0.70][15]。因此，綜合上述研究結果，與去鐵胺比較，高劑量地拉羅司降低血清鐵蛋白水平的效果更好。

2.3.2 肝臟鐵過載水平 1篇HTA報告報道了肝臟鐵過載水平，結果顯示20 mg/（kg·d）的地拉羅司與去鐵胺降低肝臟鐵過載水平的效果比較，差異無統計學意義[19]。4篇系統評價/Meta分析報道了肝臟鐵過載水平：1篇系統評價/Meta分析報道了地拉羅司對比去鐵胺降低肝臟鐵過載水平，差異無統計學意義[RR=0.48，95%CI（0.09，2.63），P=0.4][12];1篇系統評價/Meta分析報道，僅30 mg/（kg·d）地拉羅司降低肝臟鐵過載水平的效果優于去鐵胺[MD=2.43，95%CI（1.75，3.12），P<0.01]，其他劑量的差異則無統計學意義[13];1篇系統評價/Meta分析報道，在降低肝臟鐵過載水平方面，地拉羅司的效果優于去鐵胺，差異有統計學意義[WMD=-11.4 ，95%CI（-22.6，-0.3），P<0.05][14];另外1篇系統評價/Meta分析報道，30 mg/（kg·d）地拉羅司能明顯降低患者的肝臟鐵過載水平[MD=2.50，95%CI（0.54，4.62），P=0.01]，而20 mg/（kg·d）地拉羅司和去鐵胺降低肝臟鐵過載水平的效果相似[6]。

2.3.3 心肌鐵含量下降水平 1篇系統評價/Meta分析報道了心肌鐵含量下降水平，結果顯示地拉羅司組心肌鐵含量下降水平顯著優于去鐵酮組，差異有統計學意義[MD=-0.09，95%CI（-0.26，0.08），P=0.03];但是在異質性檢驗時發現了高異質性，可能是樣本量較?。╪=98）和研究持續時間短（隨訪時間不超過12個月）等原因導致的[13]。

2.3.4 有效率 1篇系統評價/Meta分析報道了有效率，結果顯示給予地拉羅司10、20 mg/（kg·d）治療后，有效率均顯著高于去鐵酮;合并這兩個劑量亞組的數據進行Meta分析，其有效率與去鐵酮比較差異也有統計學意義[RR=0.80，95%CI（0.71，0.90） ，P<0.01][12]。

2.4 安全性評價

2.4.1 病死率 2篇系統評價/Meta分析有死亡病例的報道。對結果進行合并分析，結果顯示地拉羅司組與去鐵胺組的病死率比較，差異無統計學意義[RR=0.48，95%CI（0.09，2.63），P=0.4][12-13]。

2.4.2 其他不良事件發生情況 文獻報道的地拉羅司不良反應多為輕度胃腸道刺激癥狀、皮膚瘙癢、關節痛、轉氨酶水平升高等，一般不影響后續治療。有研究報道，與去鐵胺比較，地拉羅司治療過程中出現的嚴重不良反應（心律失常、腦膜炎和神經感覺性耳聾等）發生率的差異無統計學意義[RR=0.96，95%CI（0.85，1.08），P=0.52][12]。另外1篇文獻報道，與去鐵胺組相比，地拉羅司組的血清肌酐升高[RR=2.69，95%CI（1.98，3.67），P<0.01]和丙氨酸轉氨酶升高[RR=5.67，95%CI（1.01，31.79），P=0.05]的不良反應發生率顯著升高[13];然而該結果的異質性較高，且肌酐和丙氨酸轉氨酶水平在停藥后恢復，可能是因為參與者數量有限、研究時間短導致的假陽性結果。

2.5 經濟性評價

共有6篇文獻涉及地拉羅司的經濟性評價[16-21]，其中包含1篇HTA報告[19]。

Keshtkaran等[16]從伊朗社會的角度出發，評價了地拉羅司治療地中海貧血鐵過載患者的治療效果，結果地拉羅司組和去鐵胺組每例患者的平均終生總費用估計分別為47 029、143 522國際美元（$Int），平均QALYs分別為12.28、7.76，計算得出的ICER表明使用地拉羅司代替去鐵胺可以經濟有效地治療地中海貧血。Karnon等[17]對英國地中海貧血患者調查后發現，接受去鐵胺治療的患者平均終生治療費用比地拉羅司高出70 000英鎊：地拉羅司組患者的藥品購買成本增加了100 000英鎊，但去鐵胺組相關的管理費用卻增加了170 000英鎊。這是因為去鐵胺需要使用注射器，即使使用去鐵胺的患者比例從79%降低到25%，獲得每個QALY的增量費用仍遠低于20 000英鎊;而地拉羅司僅需口服給藥，患者具有更高的依從性、更少的并發癥，結合口服給藥對生活質量的影響，估計地拉羅司的平均獲益為4.85 QALYs，成本更低，患者獲得的QALYs更高，所以地拉羅司較高的購買成本抵消了與去鐵胺輸液相關的設備成本。在通過口服給藥方式獲得的健康益處以及改善患者依從性方面與去鐵胺相比，地拉羅司可能成為具有成本-效益優勢的干預措施。

Luangasanatip等[18]發現，與去鐵胺相比，使用去鐵酮更有經濟優勢，可節省生命周期成本91 117美元。根據每個QALY的成本-效益臨界值2 902美元計算，與去鐵胺或去鐵酮相比，地拉羅司具有成本-效益優勢的可能性為0;與去鐵酮相比，僅當地拉羅司成本低至每片（250 mg）1.68美元時，其才具有成本-效益優勢。因此與去鐵胺相比，使用去鐵酮可以節省成本;而與去鐵胺或去鐵酮相比，地拉羅司不具有成本-效果優勢。McLeod等[19]發現，地拉羅司可能只對幼兒患者具有成本-效益優勢;由于地拉羅司和去鐵酮之間的價格差異很大，因此對于大多數短期治療的患者來說，地拉羅司不太可能具有成本-效益優勢;而對于年齡較大的兒童和成人而言，去鐵酮似乎更節省成本。

Pepe等[20]通過成本-效益分析發現，在所有模型中，地拉羅司均產生了更高的QALY收益，但總成本更高;去鐵酮的使用可能會節省意大利醫療保健系統的成本，是主要的治療策略，也是最具成本-效益優勢的治療方法。2020年，Saiyarsarai等[21]通過建立Markov模型，預測3年內使用去鐵胺的成本為44 021 478美元，而用地拉羅司替代33%品牌市場份額后的成本為42 452 606美元。這個替代相當于3年內為支付者節省了近1 568 872美元。Saiyarsarai等[21]從支付者角度評估了地拉羅司與去鐵胺的成本-效益，結果表明，地拉羅司是治療地中海貧血鐵過載患者的一種成本-效益更高的選擇。

3 討論

根據《2011年鐵過載診斷與治療的中國專家共識》[22]，除了傳統的去鐵胺、去鐵酮外，新型口服鐵螯合劑地拉羅司逐漸被廣泛使用，因此本研究對地拉羅司治療地中海貧血鐵過載的臨床效果進行了探討。地中海貧血患者常規輸血會導致其體內鐵沉積物的積累，特別是在肝臟、心臟和內分泌系統中，鐵螯合療法的目的是去除患者體內多余的鐵。本研究通過分析納入的文獻，發現對于地中海貧血鐵過載患者來說，與去鐵胺、去鐵酮相比，地拉羅司在降低心肌鐵含量方面有明顯優勢;血清鐵蛋白水平在地拉羅司劑量為30 mg/（kg·d）時有顯著降低，在其他劑量時則未見明顯改善;但在降低肝臟鐵過載水平方面，與去鐵胺或水飛薊素相比，地拉羅司的效果更明顯。在安全性方面，經地拉羅司、去鐵胺治療后，患者主要出現胃腸道刺激、皮膚瘙癢、關節痛、轉氨酶水平升高等不良反應，不良事件發生情況并沒有顯著差異，提示該藥的有效性和安全性均較好。

本文納入的6篇經濟學研究中，Karnon等[17]對慢性鐵過載的地中海貧血患者調查發現，雖然新型口服制劑地拉羅司的購買成本較高，但去鐵胺需采用靜脈或輸液泵持續皮下輸注[4]，地拉羅司的較高購買成本抵消了與去鐵胺輸液相關的設備成本，結合通過口服給藥方式獲得的健康益處以及患者依從性的改善情況，表明地拉羅司可能更有益處。同時，Luangasanatip等[18]發現，與去鐵胺相比，使用去鐵酮更占優勢;而由于地拉羅司和去鐵酮之間的價格差異很大，因此去鐵酮似乎更節省成本。

本研究為rHTA，對納入研究僅作定性的描述性分析，且檢索納入文獻的語言僅限于中文和英文，結果具有一定的局限性?，F有的研究觀察時間多在幾年內，需要更為長期的RCT來評價地拉羅司治療地中海貧血鐵過載的遠期有效性、安全性及經濟性;由于地拉羅司與去鐵胺給藥途徑不同，很難對觀察對象實施盲法，可能導致偏倚，也可能導致異質性的產生;而不同研究之間所用的有效率評估標準不同，也可能影響結論的穩定性。

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（收稿日期：2021-06-25 修回日期：2021-11-11）

（編輯：劉明偉）