既往卒中病史對缺血性腦血管病患者卒中結局的影響研究

程絲，胥芹，許喆，石延楓，劉陽，李子孝，孟霞，李昊，王擁軍

腦血管病是我國居民的第三位死亡原因，也是造成全球過早死亡損失壽命年增加的首位原因，具有高復發、高致殘和高死亡率的特點，給我國帶來了嚴重的社會經濟負擔[1-2]。既往關于歐美和韓國人群的千余例腦血管病患者的研究發現，卒中病史將增加患者的短期（90 d）[3-5]和長期（2年）[6]卒中復發風險，但是在標準卒中二級預防下，卒中病史是否仍是卒中復發及卒中后死亡和殘疾的危險因素仍需進一步研究。本研究基于前瞻性中國國家卒中登記研究Ⅲ（the third China national stroke registry，CNSR-Ⅲ）中15 166例缺血性卒中或TIA患者，比較有卒中病史和無卒中病史的缺血性卒中或TIA患者的臨床特點和卒中結局，探討既往卒中病史對卒中結局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究對象來自CNSR-Ⅲ研究[7]，該研究覆蓋全國22個省和4個直轄市的201所醫院，自2015年8月-2018年3月連續納入急性缺血性卒中或TIA患者。本研究納入標準：①年齡≥18歲；②急性缺血性卒中或者TIA患者，其中急性缺血性卒中符合世界衛生組織診斷標準[8]；③發病至入院時間≤7 d。排除標準：無癥狀和體征的腦梗死患者。本研究獲得首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會批準（批準文號：KY2015-001-01），患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料收集 通過CNSR-Ⅲ研究數據庫收集患者的臨床資料。①人口學信息：年齡、性別、BMI；②血管危險因素：冠心病、高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病、心房顫動、目前吸煙、重度飲酒；③既往用藥史：抗血小板、抗凝、降脂、降糖及降壓治療用藥史；④入院時NIHSS評分、血壓、血脂指標及病因分型系統（causative classification system，CCS）分型[9]；⑤住院期間用藥：抗血小板、抗凝、降脂、降糖及降壓治療用藥。

1.3 卒中結局 采用面對面方式對患者發病3個月和1年時病情進行隨訪。從CNSR-Ⅲ研究數據庫中采集患者卒中復發、聯合血管事件、腦血管病源性死亡及不良功能結局信息。卒中復發定義為隨訪期間再次發生缺血性卒中或出血性卒中；聯合血管事件包括隨訪期間內發生的缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死及血管性死亡事件；腦血管病源性死亡定義為隨訪期間由于出血性或缺血性卒中導致的死亡；不良功能結局定義為mRS＞2分。

1.4 分組與比較 依據患者既往是否存在卒中病史分為有卒中病史組和無卒中病史組，比較兩組患者人口學信息、血管危險因素、既往用藥史、入院臨床信息及住院期間用藥情況等臨床特征；比較兩組3個月及1年隨訪的卒中結局差異。

1.5 統計學方法 采用SAS 9.4軟件進行統計學分析。連續變量符合正態分布的用表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的用M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。根據單因素分析結果，校正年齡、血管危險因素、入院NIHSS評分、用藥史、入院時LDL-C水平及CCS分型，以卒中病史為自變量，不同類型的卒中結局為因變量，采用多因素分析既往卒中病史是否為卒中結局的危險因素。當因變量為卒中復發、聯合血管事件、腦血管病源性死亡時，采用多因素Cox回歸分析；當因變量為不良功能結局時，采用多因素邏輯回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床特征比較 最終納入15 166例患者，平均年齡62.2±11.3歲，女性4802例（31.7%）；無卒中病史組11 811例，有卒中病史組3355例。有卒中病史組患者年齡，冠心病、高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病、心房顫動比例，既往用藥史比例、入院NIHSS評分、住院期間降糖和降壓治療比例均高于無卒中病史組，目前吸煙和重度飲酒比例、入院時LDL-C水平及住院期間抗血小板治療比例低于無卒中病史組，差異均有統計學意義。兩組CCS分型的分布差異有統計學意義，其中有卒中病史組大動脈粥樣硬化型和心源性栓塞型卒中比例高于無卒中病史組（表1）。

表1 兩組臨床特征比較

2.2 兩組卒中結局比較 有卒中病史組患者3個月及1年隨訪的卒中復發、聯合血管事件、腦血管病源性死亡、不良功能結局比例均高于無卒中病史組（均P＜0.05）（表2）。

表2 兩組卒中結局比較[單位：例（%）]

2.3 既往卒中病史與隨訪卒中結局的關系 多因素分析結果顯示，既往卒中病史是隨訪3個月不良功能結局，隨訪1年卒中復發、聯合血管事件、腦血管病源性死亡及不良功能結局的危險因素（均P＜0.05）（表3）。

表3 既往卒中病史與隨訪卒中結局的關系

3 討論

本研究基于CNSR-Ⅲ研究的15 166例缺血性卒中患者，結果顯示有卒中病史組患者年齡、CCS分型中大動脈粥樣硬化型和心源性栓塞型比例高于無卒中病史組，小血管閉塞型比例低于無卒中病史組。盡管有卒中病史組患者目前吸煙和重度飲酒比例、入院時LDL-C水平及住院期間抗血小板治療比例低于無卒中病史組，但是其隨訪3個月及1年的卒中不良預后比例仍高于無卒中病史組。結果提示這類反復發生卒中的患者可能在病理機制和卒中遺傳易感性方面與首發卒中患者有所區別，未來還需進一步探索發生機制。

Kernan等[6]提出將高齡（年齡＞70歲）、卒中病史、冠心病、高血壓、糖尿病、心力衰竭作為預測2年內卒中復發和死亡的危險因素。Leira等[3]對1266例缺血性卒中患者進行研究發現，既往卒中病史可增加患者卒中3個月內的復發風險（OR2.52，95%CI1.16～5.46，P=0.019）。美國哈佛醫學院Ay等[5]于2010年研究1458例缺血性卒中患者影響90 d卒中復發的因素，發現既往卒中病史是增加卒中后90 d復發的危險因素之一（HR3.86，95%CI2.12～7.02，P＜0.001），并提出包含卒中病史、CCS分型、年齡、梗死區域等指標的復發風險評估量表能夠預測卒中復發風險。Arsava等[4]將復發風險評估量表應用于美國、巴西和韓國的3所教學醫院中1468例腦血管病患者，并預測患者90 d內復發風險，結果顯示預測的敏感度和特異度分別為41%和90%。既往研究主要集中于歐美等國、非大規模樣本量研究，結局主要關注卒中復發和死亡，本研究首次分析了中國萬人以上缺血性腦血管病患者有無卒中病史患者的臨床特征和隨訪結局差異，并將聯合血管事件和不良功能結局指標也納入分析。本研究發現，即使在卒中二級預防條件下，卒中病史仍是影響卒中結局的危險因素，且其對于1年隨訪結局的影響更強于短期3個月的隨訪結局。

2017 年開展的第一次中國國家卒中登記研究中顯示輕型卒中患者的1年隨訪卒中復發率為13.2%[10]，隨著醫療服務質量的改進，目前2018年開展的CNSR-Ⅲ研究中顯示患者1年隨訪的卒中復發率為9.6%[11]。然而，本研究結果顯示有卒中病史患者的1年復發率仍高達13.8%。結果提示目前根據臨床指南進行的卒中二級預防對于部分卒中患者的療效欠佳，分析可能存在影響卒中不良結局的新機制，還需進一步探索影響卒中預后的新機制。

目前臨床中對于有無卒中病史患者的治療方式無明顯區別，但本研究結果顯示卒中病史是隨訪3個月不良功能結局，隨訪1年卒中復發、聯合血管事件、腦血管病源性死亡、不良功能結局的危險因素，提示在臨床治療方面可能需要針對有卒中病史的患者進行更積極地治療和疾病管理。本研究還存在以下局限性：第一，本研究的卒中病史來源于患者自述、既往住院或體檢情況，不包含無癥狀性卒中患者，故卒中病史的記錄較為局限；第二，本研究基于全國多中心的CNSR-Ⅲ研究，可能不代表整個中國卒中患者群體。