實質性神經白塞綜合征臨床特征分析

廖秋菊，趙義，李霞

白塞綜合征（Beh?et syndrome，BS）是一種慢性全身性血管炎癥性疾病，主要表現為復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及全身多個系統。當BS引起神經系統損害時稱為神經白塞綜合征（neuro-Beh?et syndrome，NBS）。NBS的發病率為2.2%～49%[1]，在BS患者中較為少見，實質性神經白塞綜合征（parenchymal neuro-Beh?et syndrome，p-NBS）是NBS的一種，占NBS的75%～80%[1-3]，國內外文獻多為散在病例報道，缺乏系統性的臨床資料分析。本研究對首都醫科大學宣武醫院收治的p-NBS患者從臨床特征、影像學特征、治療和預后等方面進行回顧性分析，旨在加強臨床醫師對該病的認識，提高臨床醫師的診療水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2013年1月-2020年9月于首都醫科大學宣武醫院連續就診的p-NBS患者。入組標準：①年齡≥18歲；②BS診斷符合BS國際研究小組1990年制定的診斷標準或BS國際標準修訂小組提出的新標準[4-5]；③p-NBS診斷符合國際NBS專家顧問組（International Neuro-Beh?et’s Advisory Group）制定的關于NBS的共識中p-NBS的診斷標準[2]。

p-NBS的診斷符合以下3條[2]：①滿足BS的診斷標準。②由BS引起神經系統癥狀，伴有神經系統體征（腦干受累表現、腦半球受累表現、脊髓炎等），并至少有神經影像學和（或）腦脊液的特征性異常。神經影像學異常特征包括：急性/亞急性病變在T1WI上表現為低信號，在T2WI和FLAIR上表現為高信號，在DWI上表現為高信號；在慢性期，病變出現萎縮跡象，尤其是在腦干，可看到非特異性白質病變。腦脊液的異常特征包括：細胞計數增加、蛋白質含量增加、高IL-6水平。③排除其他可能的疾病。

對于每一個p-NBS病例，隨機選擇年齡和性別相匹配的無NBS的BS患者（比例為1∶1）作為對照。對照組入組標準：①年齡≥18歲；②BS診斷符合BS國際研究小組1990年制定的診斷標準或BS國際標準修訂小組提出的新標準[4-5]；③性別和年齡與p-NBS組相匹配。

1.2 方法

1.2.1 資料收集和比較 回顧性收集患者的病歷資料，包括性別、年齡、患者臨床特征、入院時第1次檢查的實驗室指標（紅細胞沉降率、CRP、纖維蛋白原）、腦脊液檢查、影像學檢查（頭顱和脊髓MRI）、用藥情況及患者結局。對所有患者進行門診或電話隨訪獲得隨訪數據。比較p-NBS組和對照組患者的臨床特征、實驗室指標（紅細胞沉降率、CRP、纖維蛋白原）、2006版白塞綜合征疾病活動度量表（Beh?et’s disease current activity form 2006，BDCAF2006）評分的差異。

1.2.2 2006版白塞綜合征疾病活動度量表評分BDCAF2006主要用于評估BS患者的病情活動度，針對BS引起的臨床癥狀進行評分，內容包括頭痛、口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚病變、關節癥狀、胃腸道癥狀、眼部損傷、神經系統損害、主要血管受累等方面，最高得分為12分，分數越高說明疾病活動性越高[2]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用非參數Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究p-NBS組和對照組各納入患者22例，其中男性13例（59.1%），女性9例（40.9%）；p-NBS組平均年齡34.8±9.9歲，對照組平均年齡37.9±9.3歲。p-NBS組與對照組患者性別（P=1.000）、年齡（P=0.288）比較，差異無統計學意義。

2.2 p-NBS組與對照組臨床資料比較 p-NBS組眼部病變的患者比例顯著高于對照組，差異有統計學意義（P=0.046）；兩組口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚病變、關節炎、胃腸道癥狀、下肢靜脈血栓患者比例比較，差異無統計學意義。兩組紅細胞沉降率、CRP和纖維蛋白原比較，差異無統計學意義。p-NBS組的BDCAF2006評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.001）（表1）。

表1 p-NBS組與對照組臨床資料比較

2.3 p-NBS患者的臨床特征 22例p-NBS患者除1例（4.5%）神經系統癥狀出現在口腔潰瘍等癥狀之前外，其余21例（95.5%）患者均為出現口腔潰瘍等癥狀后10～289個月出現神經系統癥狀，病程中位數為36個月。本研究中p-NBS患者最常見的神經系統癥狀是錐體束征12例（54.5%）、肌無力11例（50.0%）和共濟失調10例（45.5%）；其次是二便障礙6例（27.3%）、肢體麻木5例（22.7%）、認知障礙5例（22.7%）、構音障礙5例（22.7%）和頭痛5例（22.7%）；較為少見的是發熱4例（18.2%）、肢體抖動4例（18.2%）、視力障礙4例（18.2%）、排便困難4例（18.2%）、運動障礙2例（9.1%）、意識障礙1例（4.5%）、癲癇1例（4.5%）、偏癱1例（4.5%）和吞咽困難1例（4.5%）。

所有p-NBS患者均進行了腰椎穿刺檢查，其中2例（9.1%）腦脊液壓力升高，11例（50.0%）腦脊液細胞計數增多，5例（22.7%）腦脊液蛋白質含量升高，所有患者腦脊液氯化物和葡萄糖水平均正常。16例患者行24 h腦脊液IgG鞘內合成率檢查，其中2例（12.5%）為陽性，腦脊液涂片、隱球菌培養、IgG寡克隆區帶等檢查均正常。

所有p-NBS患者均進行了頭顱MRI檢查，最常見發病部位為腦橋10例（45.5%）；其次為基底節區7例（31.8%）、腦室周圍白質區6例（27.3%）；其余受累部位少見：小腦3例（13.6%）、尾狀核2例（9.1%）、延髓2例（9.1%）、額葉及顳葉2例（9.1%）、胼胝體2例（9.1%）、間腦2例（9.1%）、中腦1例（4.5%）例。14例p-NBS患者進行了脊髓MRI檢查，脊髓受累以頸髓受累較為常見，其中頸髓4例（28.6%）、胸髓1例（7.1%）。頭顱MRI檢查表現為急性期及亞急性期多發、斑點狀、邊界不清T1WI低信號，T2WI、DWI高信號病灶；頸髓受累亦可見多個脊髓節段T2WI高信號，T1WI低信號（圖1）。

圖1 實質性神經白塞綜合征患者頭顱及脊髓MRI檢查結果

2.4 治療和預后 所有p-NBS患者均進行了糖皮質激素及免疫抑制劑治療；10例（45.5%）急性期病情嚴重患者采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（商品名：甲強龍）沖擊治療；免疫抑制劑包括環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等；個別難治型患者應用TNF-α受體拮抗劑和托法替布治療（表2）。對患者進行了3～72個月的隨訪，中位隨訪期24個月。16例（72.7%）患者癥狀好轉，且未再復發；4例（18.2%）患者有神經系統癥狀復發；2例（9.1%）患者因合并感染死亡。

表2 實質性神經白塞綜合征患者藥物治療情況[單位：例（%）]

3 討論

NBS通常分三種類型：第一類為中樞神經系統實質性疾病；第二類為非實質性病變，最常見的是腦靜脈竇血栓（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）；第三類為混合型，同時存在上述兩種情況，該型在臨床上罕見[2]。在大多數研究中，p-NBS在男性和青年人群中更為普遍[6-7]，本研究顯示p-NBS患者中男性比例（59.1%）較高，且多為青年，平均年齡為34.8±9.9歲，與文獻報道的結果一致。p-NBS通常在BS出現后發生，但既往研究報道3%～14.3%的患者神經系統癥狀先于BS其他癥狀出現[8]，本研究顯示4.5%的患者先出現神經系統癥狀。提示臨床上風濕科醫師和神經科醫師遇到共濟失調、肢體無力、頭痛等癥狀的患者，行相應檢查排除感染、腫瘤、腦血管病等后，應警惕NBS的可能。

p-NBS患者可表現為頭暈、頭痛、發熱、精神錯亂、括約肌功能紊亂、顱神經功能障礙、感覺障礙、構音困難、共濟失調和偏癱等，其中錐體束損害及頭痛是最常見的臨床表現[9-10]。本研究顯示錐體束征占54.5%，其次是肌無力（50.0%）和共濟失調（45.5%），再次是二便障礙（27.3%），與國外文獻報道的頭痛、感覺障礙最為常見略有不符[11]，這可能與人種、地域差異及病例數的多少有關。p-NBS患者的臨床表現主要與腦受累部位密切相關：腦半球受累表現為頭痛、感覺運動癥狀/體征、癲癇發作、運動障礙、急性精神錯亂等；腦干受累表現為顱神經

麻痹、小腦性共濟失調；脊髓病變則表現為截癱、二便障礙等。患者不同的臨床表現可能對病變部位有一定的提示作用。為了更好地了解

p-NBS的臨床特征，本研究還將p-NBS患者和無NBS的BS患者進行了比較，結果顯示兩組在口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚病變等癥狀方面并無差異，但p-NBS眼部受累的患者比例明顯高于無NBS的BS患者。既往研究也表明，p-NBS患者葡萄膜炎患病率較非NBS的BS患者更高，其機制尚不清楚[12-13]。因此，眼部受累的BS患者，如葡萄膜炎、視網膜炎和鞏膜炎，應警惕腦實質受累的可能。

腦脊液檢查在p-NBS的診斷中起著重要作用。p-NBS多表現為腦脊液蛋白含量或白細胞計數增高，細胞數增高，以淋巴細胞為主，提示炎性反應和血腦屏障的破壞，但壓力通常正常，這與非實質性腦病有顯著區別，與本研究結果相符。既往研究表明15%～20%的患者可出現寡克隆帶陽性，約15%的患者腦脊液還出現了IL-6水平的升高[14]。腦脊液細胞計數和蛋白含量的升高，尤其是IL-6水平的升高，對于p-NBS患者病情活動性監測以及預后評估均有一定的價值[15]。

NBS的臨床表現與神經受損部位有關，MRI是觀察NBS神經系統損害最敏感的方法。p-NBS病灶通常為多發性，最常見的病變部位是中線結構，如腦干及基底節、側腦室旁，該分布可能與中線區域的靜脈引流側支循環較少有關。典型表現為急性期及亞急性期多發、斑點狀、邊界不清T1WI低信號，T2WI、DWI高信號病灶[10]，與本研究結果相符。本研究中的p-NBS患者病灶多累及腦干（特別是腦橋），因此錐體束征及共濟失調表現更為常見；單獨脊髓受累較為少見，多與腦實質受累同時存在，表現為截癱、二便障礙等。

p-NBS的早期診斷和治療尤為重要，糖皮質激素和免疫抑制劑是p-NBS治療的主要藥物[2，11]。危重癥患者采取糖皮質激素沖擊療法，可聯用免疫抑制劑（環磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤等）。本研究中45.5%的患者應用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，最常用的免疫抑制劑是環磷酰胺，穩定期患者應用小劑量糖皮質激素及嗎替麥考酚酯治療，可獲得滿意的效果。對于重度或難治型患者，應用生物制劑（TNF-α受體拮抗劑）可較好地控制病情，實現臨床和影像學方面的改善，并減少免疫抑制劑及糖皮質激素的用量[16]。本研究中，有2例難治型p-NBS患者應用TNF-α受體拮抗劑后癥狀明顯改善，1例患者應用托法替布治療亦取得了較好的效果。

p-NBS是BS的嚴重并發癥，其病死率僅次于大血管受累，高于非實質性腦病的BS患者[11，17]。患者病程進展情況、對糖皮質激素的反應情況及臨床癥狀均影響其預后。本研究中，p-NBS患者的BDCAF2006評分明顯高于無NBS的BS患者，死亡率為9.1%，這也提示p-NBS患者病情更為復雜及嚴重，在臨床中更應受到重視。

本研究的局限性在于本研究為單中心數據，樣本量偏少，可能存在一定的偏倚，下一步可進行多中心試驗，擴大樣本量來尋求更多的證據。