急性腦梗死阿替普酶靜脈溶栓的藥學(xué)研究

鄭鵬宇 江順福 白文婷 王景艷 嚴(yán) 非 王 璐 張海容

江西省景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院藥劑科，江西景德鎮(zhèn) 333000

急性腦梗死是一種危險(xiǎn)性極高的腦血管疾病，腦部血液供應(yīng)障礙可能在短時(shí)間內(nèi)造成局部腦組織壞死[1-2]，發(fā)病初期患者會(huì)表現(xiàn)出頭暈頭痛、惡心嘔吐以及肢體偏癱、吞咽障礙等神經(jīng)缺損癥狀，如未得到妥善處置，病情可能進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致患者昏迷休克或發(fā)生死亡。現(xiàn)階段急性腦梗死最有效的救治方案包括超早期靜脈溶栓及動(dòng)脈取栓術(shù)治療，對(duì)于符合溶栓適應(yīng)癥、發(fā)病時(shí)間處于治療時(shí)間窗內(nèi)的患者，及時(shí)應(yīng)用阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療可有效緩解臨床相關(guān)癥狀、實(shí)現(xiàn)閉塞血管再通[3-4]。 目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者大多集中于研究阿替普酶的療效作用[5]，而較少關(guān)注到該藥物對(duì)急性腦梗死患者臨床預(yù)后結(jié)局的延續(xù)性影響，基于此，本研究圍繞阿替普酶靜脈溶栓治療方案的安全性進(jìn)行探究分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月至2021 年1 月于江西省景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院就診的100 例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對(duì)照組，每組各 50 例。觀察組中，男 29 例，女 21 例；年齡51~77 歲，平均（63.93±4.51）歲；平均發(fā)病時(shí)間（2.97±0.94）h；急性缺血性腦卒中試驗(yàn)（the trial of org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）分型：LAA 型 41 例，SAA 型 7 例，CE 型 2 例；急性生理與慢性健康Ⅱ（acute physiology and chronic health Ⅱ，APACHEⅡ）評(píng)分10~34 分，平均（21.26±4.75）分。 對(duì)照組中，男 27 例，女 23例；年齡 52~79 歲，平均（64.52±4.76）歲；平均發(fā)病時(shí)間（2.65±0.97）h；TOAST 分型：LAA 型 40 例，SAA 型 6例，CE 型 4 例；APACHEⅡ評(píng)分 11~32 分，平均（20.98±4.81）分。 兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究由景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)， 患者及家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]診療標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像檢查確診；②患者符合溶栓治療適應(yīng)癥，發(fā)病時(shí)間在4.5 h 以內(nèi)[7]；③患者精神正常，配合治療及后續(xù)隨訪；④患者近期未使用抗凝藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦出血者；②心、肺、腎、肝嚴(yán)重?fù)p傷者；③合并惡性腫瘤者；④藥物過(guò)敏者；⑤凝血功能障礙或先天功能不足者；⑥合并認(rèn)知功能障礙、老年癡呆患者；⑦合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑧近期發(fā)生過(guò)顱腦外傷并行外科手術(shù)治療者。

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)治療，給予營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)液調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，對(duì)癥應(yīng)用基礎(chǔ)代謝控制藥物。 對(duì)照組患者接受尿激酶溶栓治療，將150~200 萬(wàn)單位尿激酶（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20113006；生產(chǎn)批號(hào)：180505；規(guī)格：50 萬(wàn)單位/支）與 100 ml 注射用生理鹽水混合均勻后靜脈滴注給藥，30 min 內(nèi)滴注完畢。 觀察組患者應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療，阿替普酶（德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG；國(guó)藥準(zhǔn)字 S20110052；生產(chǎn)批號(hào)：190101；規(guī)格：50 mg/支）總劑量為0.6 mg/kg，取其中 10%與 20 ml注射用生理鹽水混合均勻后經(jīng)靜脈推注，1 min 內(nèi)推注完畢； 剩余90%藥物與250 ml 注射用生理鹽水混合均勻后經(jīng)微量泵向靜脈滴注給藥，1 h 內(nèi)滴注完畢；待溶栓治療后24 h 繼續(xù)給予抗血小板藥物， 同時(shí)應(yīng)用他汀類藥物穩(wěn)定血管內(nèi)斑塊。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前后的神經(jīng)功能以及繼發(fā)出血事件和死亡事件的發(fā)生情況。①神經(jīng)功能：應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）[8]評(píng)估兩組患者治療前、治療后 7 d、治療后3 個(gè)月的神經(jīng)功能缺損情況，該量表包括11個(gè)條目，總分42 分，分?jǐn)?shù)越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。②出血事件： 統(tǒng)計(jì)溶栓治療后24 h、7 d 和3 個(gè)月時(shí)兩組患者出血事件發(fā)生率。 ③死亡事件：統(tǒng)計(jì)溶栓治療后24 h、7 d 和3 個(gè)月時(shí)兩組患者病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用 t 檢驗(yàn)，多各時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示， 兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分的比較

整體分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者組間、時(shí)點(diǎn)作用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組交互作用比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較可以發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組患者的NIHSS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后 7 d、治療后 3 個(gè)月的NIHSS 評(píng)分均低于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后 7 d、3 個(gè)月時(shí)的NIHSS 評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分的比較（分，）

表1 兩組患者治療前后NIHSS 評(píng)分的比較（分，）

與同組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組同期比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后7 d 治療后3 個(gè)月觀察組對(duì)照組F 組間，P 組間F 時(shí)點(diǎn)，P 時(shí)點(diǎn)F 交互，P 交互50 50 19.79±7.31 20.41±7.56 13.64±4.59ab 15.93±5.50a 1.360，0.002 58.540，＜0.001 0.350，0.272 2.96±1.63ab 5.99±3.21a

2.2 兩組患者治療后出血事件發(fā)生率的比較

組內(nèi)分析結(jié)果顯示，觀察組患者治療后不同時(shí)間點(diǎn)的出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組患者治療后3 個(gè)月的出血事件發(fā)生率高于治療后 24 h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 組間分析結(jié)果顯示， 兩組患者治療后24 h、7 d 的出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后3 個(gè)月的出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組患者治療后出血事件發(fā)生率的比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療后死亡事件發(fā)生率的比較

組內(nèi)分析結(jié)果顯示，觀察組患者治療后不同時(shí)間點(diǎn)的死亡事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組患者治療后3 個(gè)月的死亡事件發(fā)生率高于治療后 24 h，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 組間分析結(jié)果顯示， 兩組患者治療后24 h、7 d 的死亡事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后3 個(gè)月的死亡事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組患者治療后死亡事件發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

急性腦梗死的發(fā)生與患者自身血管疾病引起的血管狹窄、堵塞有關(guān)，也與高血壓、血管內(nèi)斑塊及血栓脫落、血液黏稠度變化等因素相關(guān)[9-10]。 急性腦梗死致殘率、致死率均處于較高水平，部分醫(yī)學(xué)研究統(tǒng)計(jì)顯示，急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損綜合征的發(fā)生率可高達(dá)60%~70%[11]， 急性期的治療方案已成為決定腦梗死患者臨床預(yù)后的關(guān)鍵影響因素。尿激酶是傳統(tǒng)溶栓方案中最常用的藥物之一，其能夠催化纖溶酶原裂解成為纖溶酶，破壞纖維蛋白結(jié)構(gòu)，從而使局部血栓溶解，但對(duì)陳舊血栓作用效果有限，還可能增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[12]；阿替普酶近年來(lái)逐漸在心血管疾病領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用， 該藥物對(duì)纖維蛋白成分具有高度特異性， 能夠與血栓表面的纖維蛋白結(jié)合發(fā)揮局部溶栓效用，同時(shí)可避免引起全身性纖溶反應(yīng)，安全性較好[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后7 d、3 個(gè)月的NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與施學(xué)松[14]的研究結(jié)果一致。由此可見(jiàn)，阿替普酶作為二代溶栓藥物，相較尿激酶溶栓效果表現(xiàn)更為優(yōu)異，患者短期預(yù)后情況良好。

溶栓藥物引起出血的主要原因在于血栓溶解的同時(shí)機(jī)體纖溶功能同樣處于亢進(jìn)狀態(tài)，導(dǎo)致血液中纖維蛋白原過(guò)度分解、凝血因子活性降低，因此溶栓治療后患者仍存在繼發(fā)顱內(nèi)出血的可能[15]，為避免后續(xù)不良風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生，臨床需持續(xù)監(jiān)測(cè)患者凝血功能變化， 及時(shí)給予干預(yù)措施以避免腦組織受損情況加重。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)溶栓治療后，兩組患者治療后24 h、7 d 的出血事件及死亡事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與李又佳等[16]的研究結(jié)果相近，但之后隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，觀察組患者治療后3 個(gè)月的出血事件及死亡事件發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。出現(xiàn)此結(jié)果的原因或許與阿替普酶對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響相關(guān)，安海霞[17]的研究結(jié)果顯示，阿替普酶能夠在改善患者顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的同時(shí)有效緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，更有利于顱內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)損傷；賈喆[18]研究發(fā)現(xiàn)以0.6 mg/kg劑量使用阿替普酶能夠保護(hù)缺血腦組織，降低顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)換率；以上結(jié)果提示阿替普酶可能通過(guò)改善炎癥狀態(tài)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效用，這一優(yōu)勢(shì)在患者遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)局中得以充分體現(xiàn)[19]。 但本研究并未對(duì)阿替普酶的抗炎及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能進(jìn)行探究，下一步將以此作為研究方向，繼續(xù)收集病例資料并從中提取相關(guān)有效信息進(jìn)行分析。

綜上所述，應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死患者，患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況較好，出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)較低。 為預(yù)防溶栓后并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后生存結(jié)局，阿替普酶較尿激酶更加安全，可作為臨床治療急性腦梗死患者的首選藥物。