“可降低80%的住院率和死亡率”

李璐璐　謝麗勛

2021年12月25日，張林琦在清華大學接受本刊記者專訪。（劉元亮 / 攝）

采用靜脈滴注的方式，整個輸液過程前后40分鐘，藥液注入體內很快起效，可降低80%的住院率和死亡率——日前，這款新冠病毒抗體藥物的誕生引起了廣泛矚目。

2021年12月8日，由張林琦教授團隊、生命學院王新泉教授團隊與深圳市第三人民醫(yī)院張政教授團隊、騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術（北京）有限公司共同研發(fā)的安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法藥物獲得中國藥監(jiān)局的上市批準，成為我國首個自主研發(fā)的新冠病毒抗體藥物。

那么，這款抗體藥物是如何研發(fā)出來的？面對病毒變異等情況，藥物是否有效？有了疫苗和抗體藥物，我們距離戰(zhàn)勝疫情還有多遠？

帶著問題，《環(huán)球人物》記者來到清華大學醫(yī)學科學樓二層A-205張林琦教授實驗室，一眼看到門上貼著一副對聯(lián)：“發(fā)文章每投必中，做實驗收獲頗豐。”實驗室里，幾名身穿白大褂的學生正在忙碌著，張林琦正對其中一名學生進行數(shù)據(jù)分析指導。

看到記者來訪，張林琦拿起兩個分別貼著粉色和藍色標簽的小藥瓶，興奮地說：“這就是我們的‘特效藥’——安巴韋單抗注射液和羅米司韋單抗注射液。”

當記者問“什么是抗體藥物”時，張林琦解釋說：“抗體藥物是從新冠肺炎康復者的血液樣本中，分離篩選出兩株最強中和能力的抗體組合BRII-196和BRII-198，經(jīng)研究和試驗發(fā)現(xiàn)，該抗體組合對目前全球發(fā)現(xiàn)的包括德爾塔和奧密克戎等高關注變異毒株均保持中和活性。”

因為抗體組合來自人體，相比于其他藥物，更加安全和有效。張林琦表示，前期國外開展的Ⅲ期臨床試驗最終結果分析展示，該抗體治療組的住院及死亡率與安慰劑組相比降低80%，治療組受試者在28天治療期內無死亡，而安慰劑組有9例死亡。目前，該藥已在全球累計臨床試驗人數(shù)接近1300人，并在國內疫情發(fā)生的多個特定地區(qū)開展臨床救治。

對大家普遍關心的“藥物適用哪些人群”的問題，張林琦做出了解答：“這款藥物使臨床進展為重度疾病高風險的新型冠狀病毒肺炎門診患者降低80%。特別是具有基礎病（如肥胖、心血管疾病、糖尿病等）的感染人群。年齡方面，18歲以上都可以，12歲到18歲之間附條件使用。”

騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術（北京）有限公司董事長羅永慶告訴《環(huán)球人物》記者：“國內疫情呈現(xiàn)出反復無常、多點突發(fā)的特點，BRII-196/BRII-198抗體組合療法藥物在等待審批的同時，經(jīng)科技部征調被陸續(xù)應用于國內多個地區(qū)的新冠肺炎患者臨床緊急救治。截至目前，共有900余例患者接受了這一抗體組合的治療，臨床專家組和醫(yī)療團隊反饋良好。其中，接受用藥年齡最大的患者已有92歲。”

這款新冠病毒抗體藥物從項目啟動到上市用了不到兩年時間。

時間倒回2020年初，一場突如其來的肺炎疫情暴發(fā)。1月12日，中國疾控中心、中國醫(yī)學科學院、中國科學院武漢病毒研究所向世界衛(wèi)生組織提交了新型冠狀病毒基因組序列信息，并在全球流感共享數(shù)據(jù)庫進行了發(fā)布。

清華大學教授張林琦（左二）在實驗室指導學生。

安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法藥物獲得中國藥監(jiān)局的上市批準，成為我國首個自主研發(fā)的新冠病毒抗體藥物。

醫(yī)護人員正在為新冠肺炎患者診治。

作為在艾滋病等人類重大病毒性傳染病的致病機理等領域深耕多年的科研人員，張林琦敏銳地意識到“新冠病毒基因序列與非典病毒基因序列有相似性”。正逢清華生命科學學院王新泉教授想要破解新冠病毒表面蛋白結構，于是，他們決定一起啟動新冠病毒表面蛋白基因序列的合成，共同解析病毒結構并尋找新冠病毒中和抗體。

張林琦又找到深圳市第三人民醫(yī)院的張政教授進行合作，幾方人馬一拍即合。1月25日大年初一這一天，張林琦、王新泉、張政分別在北京和深圳投入研究。抗體分析、分離、評估……很快，深圳三院從國內感染新型冠狀病毒患者的康復期血液B細胞中，成功提取出206株具有結合能力的新冠病毒單克隆抗體。2月9日，206株抗體編碼基因被送達張林琦實驗室。

“我們實驗室需要從這些抗體中分離出新冠病毒的最優(yōu)單克隆抗體及其編碼基因，從而大量復制出最具殺傷力的抗體。”張林琦說，“當時面對這206株抗體，我們每個人都很焦慮，到底能不能找到最優(yōu)抗體？我們既內心忐忑也滿懷期待。”

實驗室投入到爭分奪秒的緊張工作中，可喜的是，3月5日，抗體評估工作迎來了突破性進展，團隊首次鑒定出高效新冠中和抗體BRII-196，成為后來抗體聯(lián)合療法藥物中的關鍵抗體之一。

找到了抗體，破解抗體的抗病毒機制成為研究的下一個重點。3月19日，《自然》雜志發(fā)表團隊的科技攻關成果《新冠病毒刺突蛋白受體結合結構域與受體ACE2復合物的結構》，他們成功破譯了新冠病毒與受體ACE2相結合的結構基礎，為進一步解析抗體的抗病毒機制，奠定了堅實的基礎。自此，團隊決定大量制備挑選出的最優(yōu)抗體，讓它們進入病患體內去特異識別新冠病毒表面蛋白關鍵靶位，從而阻斷病毒進入人體細胞，這正是抗體藥物功能發(fā)揮的關鍵所在。很快，張林琦、張政和王新泉團隊再次在《自然》上發(fā)表題為《從新冠感染者體內分離得到高效中和抗體》，這一研究成果對新冠病毒研究領域產生了很大影響，并解析了抗體中和病毒的結構基礎。

藥物在上市前要經(jīng)過一系列嚴格的臨床試驗，要通過科學的數(shù)據(jù)來對其有效性和安全性進行驗證。通過與騰盛華創(chuàng)和美國國立衛(wèi)生研究院的通力合作，無論是在國內Ⅰ期臨床試驗，還是在國外Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，抗體藥物組合都展示了令人滿意和激動的結果。“我們采取的是國際化高標準的隨機、雙盲、對照方法進行臨床試驗。就是說，將（發(fā)病期在10天內的）受試感染者分成兩個不同的組，其中一組使用該試驗藥物，另一組不用試驗藥物，然后分別觀察他們28天后的住院率及死亡狀況。”張林琦說，“藥物的臨床試驗在全球6個國家111個臨床試驗基地同時展開。”

臨床試驗結果顯示，無論是早期即開始接受治療（癥狀出現(xiàn)后5天內）還是晚期才開始接受治療（癥狀出現(xiàn)后6至10天內）的受試者，住院和死亡率均有顯著降低。

張林琦表示：“經(jīng)過比較發(fā)現(xiàn)，藥物起效非常快，感染者住院率和死亡率降低了80%。而且該藥物有兩種抗體，可以在人體內存留9個月到12個月，并保持超強的抗病毒能力。這使得藥物不僅僅可以治療，在預防上也會發(fā)揮更大的作用。我們下一步將研究預防的適應癥，未來或可以為高危人群（如進入疫區(qū)提供服務的醫(yī)護人員）提供防御性保護。可以說，廣譜、速效、長效和高效是我們抗體組合藥物的突出特點和優(yōu)勢。”

回顧抗體藥物的研發(fā)過程，張林琦說：“研發(fā)期間，我們實驗室就沒關過門，不管你什么時候來，都能看到我們的人員在工作。”

每天早晨7點鐘，張林琦從家中出門，他一般會步行到清華校園，“路上的這十幾分鐘我可以思考安排一下今天的各項事務”。一到辦公室，他先給學生們開會，布置今天的任務，再進入實驗室開始工作，一直到半夜回家。然后，他通常會閱讀國內外關于新冠肺炎病毒的最新研究文獻，分析實驗結果，并撰寫論文，工作直至深夜。“現(xiàn)在流行一種說法是工作時間‘996’，我們自嘲自己是‘007’——一周工作7天，一天24小時都能在實驗室里看到忙碌的身影。”

張林琦實驗室里有15名成員，其中有一半是女性。“這里除了我年紀大，其他人平均年齡在25歲左右。”張林琦說。其中一名博士后研究員張綺，在疫情期間懷孕了，但她仍然參與了抗體藥物研發(fā)的整個過程。“去年5月份她分娩，就在去醫(yī)院生產的路上還在跟我們開研討會，產后不到一個月她就回歸了團隊，繼續(xù)奮戰(zhàn)。她的家人肯定擔心她的身體，我不知道她是如何說服家人的，但我真的很感動，也很感激她為科學做出的犧牲和奉獻。她真的特別拼，她的這種拼搏精神對我們所有人都是很大的激勵。”

抗體藥物研發(fā)的兩年間，張林琦的學生們沒有一個人回家過年。“那時候我們好像不知道什么是春節(jié)，心里沒有春晚，沒有年夜飯，只有實驗數(shù)據(jù)。”張林琦說，“每當一個地方出現(xiàn)一波疫情，或者發(fā)現(xiàn)新的變異病毒，政府和老百姓都會對治療藥物和疫苗提出新問題，這就需要我們科研人員去分析解讀，需要我們的實驗室拿出數(shù)據(jù)。所以，在這種狀態(tài)下，實驗室的氣氛一直非常緊張。”

在張林琦眼里，做實驗就像玩游戲那樣一關一關的通關。“最初我們從感染者身上拿到206個抗體基因標本，就開始焦慮到底能不能從中分離出合適的抗體;等到分離出達到預期值的抗體后，我們又開始焦慮它的質量怎么樣，能不能很好的配合……過了這關還有下一關，焦慮是一直伴隨的，因此我們也要克服心理上、精神上的壓力。我有時也會跟同學們交流，鼓勵他們：出現(xiàn)問題就解決問題，遇到困難就想辦法克服，我們一定能行！”

疫情最嚴重的那幾個月，街上基本沒什么人，學校也放了假，周圍店鋪陸續(xù)關門。“大街上靜悄悄的，校園里也靜悄悄的，家里也是靜悄悄的。而實驗室里永遠是“硝煙彌漫”的戰(zhàn)場，大家都趕著時間跟病毒較量，實驗室就是與病毒較量的前線。”

如今新的一年到來，為了感謝大家兩年的努力，張林琦為每位學生送了一件印有名字首字母的黑色羽絨服作為新年禮物。“看到學生們拼命工作的樣子，我真的很感動，希望這件羽絨服能為學生們在寒冷的冬天帶來溫暖。”

在“戰(zhàn)場”上與病毒激戰(zhàn)時，習近平總書記的到來為團隊注入了一針“強心劑”。2020年3月2日，習近平總書記到清華大學考察調研新冠肺炎防控科研攻關工作，走進了張林琦實驗室。調研現(xiàn)場，張林琦的博士生單思思向習近平總書記匯報演示了新冠抗體的酶聯(lián)免疫吸附試驗，得到了習近平總書記的表揚。

“人類同疾病較量最有力的武器就是科學技術。”習近平總書記的鼓勵與囑托讓團隊成員倍感振奮，3天后的3月5日，抗體評估工作迎來了突破性進展，團隊首次鑒定出高效新冠中和抗體 P2C-1F11（后命名為 BRII-196），這也是如今的抗體聯(lián)合療法藥物中的關鍵抗體之一。

回憶起習近平總書記的調研，張林琦激動地說：“習近平總書記的寄語極大地鼓舞了我們，使我們明白了肩上的擔子有多重，讓我們更加充滿激情地投入到工作中。”

2021年12月8日，新冠病毒抗體組合藥物獲批上市當天，張林琦正帶著大家在清華大學東門外的火鍋店慶祝單思思通過博士論文答辯。“快吃完時我的手機突然收到鋪天蓋地的信息，打開一看，全是祝福，接著就看到了藥物獲批上市的消息。我當場宣布了這個喜訊，大家別提有多高興了。那天晚上的火鍋慶祝宴等于說變成了兩場，上半場祝賀單思思通過博士論文答辯，下半場大家慶祝近兩年的努力終于迎來了圓滿的結果。”

張林琦表示，下一步將繼續(xù)研究抗體聯(lián)合療法在高危和免疫缺陷等人群中的預防作用。他說：“抗體藥物剛剛獲批上市，面臨著生產、儲存和分配等問題，由于這款藥物確實需要一定生產時間，目前還是有較大的緊迫性。”他對人類對抗新冠肺炎疫情的前景非常樂觀：“新冠疫苗的出現(xiàn)為我們提供了強大的保護屏障，抗體藥物的出現(xiàn)為我們治療病患做出了突出貢獻。我們馬上要開始研究臨床救治特別是預防方面能否做到先行，就是說，不是等到被感染之后再進行治療。”

2021年以來，我國多地又出現(xiàn)新冠肺炎疫情。對此，張林琦感慨：“自新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，全世界進行了非常多的努力，我國在抗擊疫情方面做出了很大貢獻，但距離我們的期望值還差得很遠，疫情還在擴散，并且新的病毒還在產生，這場硬仗還遠沒有結束。我希望世界各國能團結起來，在公共健康治理方面共同努力，才可能在不遠的將來徹底控制住疫情，回歸我們盼望已久的正常生活。”

張林琦，1963年出生，博士。現(xiàn)任清華大學醫(yī)學院長聘教授，清華大學艾滋病綜合研究中心主任，全球健康與傳染病研究中心主任，非洲科學院院士。2021年12月，他領軍研發(fā)的我國首款新冠抗體藥物獲批上市。