肝膽管細胞癌的臨床特征與診斷標準

林希萌 陳敏山

我們所指的肝膽管細胞癌是臨床上以肝臟腫塊為主要臨床表現的惡性腫瘤，需要與肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)相鑒別、排除肝轉移癌，病理學通常為具有膽管上皮特征的“腺癌”。我國原發性肝癌診療規范(2011年版)中指出此類腫瘤為肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)[1]，2017年后更名為肝內膽管癌(ICC)，與肝細胞癌和HCC-ICC混合型并列為原發性肝癌的三種類型[2-3]；此外，病理組織診斷、影像學診斷以及臨床診斷還常將此類腫瘤稱為肝膽管細胞癌，在臨床工作中廣泛應用。

事實上，肝內膽管癌根據生長模式的不同，可分為腫塊型、管周浸潤型和管內生長型3個亞型。其中腫塊型占肝內膽管癌的大多數(60%～80%)，以肝實質內腫塊為主要特征，在位置上多遠離肝內主要膽管，有時與肝細胞癌難以鑒別；而與腫塊型不同，管周浸潤型和管內生長型多發生于近肝門的大膽管，通常不以肝臟腫塊為主要臨床表現，而以膽管(梗阻)癥狀為主要臨床表現，與(肝外)膽管癌等膽道惡性腫瘤更為接近[4]。因此，我們建議將過去肝內膽管癌三個亞型中的腫塊型歸屬于肝臟惡性腫瘤，按照惡性腫瘤器官+病理類型的命名規則，命名為肝膽管細胞癌。管周浸潤型和管內生長型兩種亞型歸屬于膽道惡性腫瘤，仍稱為肝內膽管癌[5]。

在我國，由于乙型肝炎病毒疫苗的廣泛接種，最近幾年肝細胞癌發病呈下降趨勢，而肝膽管細胞癌發病率則有增加的傾向[6]。肝膽管細胞癌的發病機制和腫瘤特性既不同于肝細胞癌，又不同于肝外膽管癌[7-13]，因此應該把肝膽管細胞癌當作一個獨立的癌癥進行命名、診斷、治療和研究[5,14]。本文在此對肝膽管細胞癌的定義、臨床特征及診斷標準作一專門論述分析。

肝膽管細胞癌的定義

本文所論述的肝膽管細胞癌，是指發生于肝臟的惡性腫瘤，臨床上以肝臟腫塊為首發癥狀和主要表現，影像學通常診斷為肝膽管細胞癌，血清標志物多有CA19-9升高而AFP陰性，病理診斷多為具有膽管上皮特征的“腺癌”。此在中國2014年的膽管癌診斷與治療-外科專家共識中的肝內膽管癌腫塊型，以及WHO消化道惡性腫瘤分類中iCCA的小膽管型(small duct iCCA)。原肝內膽管癌管周浸潤型和管內生長型不屬于本文所述肝膽管細胞癌的范疇。

肝膽管細胞癌的臨床特征

一、肝膽管細胞癌的危險因素

肝膽管細胞癌的發生是一個多因素的過程，雖然其有數個確切的危險因素，但是絕大部分病例均是散發且無跡可尋的。經典的危險因素主要包括肝膽系統寄生蟲、原發性硬化性膽管炎、膽道囊腫、膽石癥以及特定化學藥物等，這些危險因素主要引起膽道炎癥并增加了細胞癌變可能。近年來新確認的危險因素則包括肝硬化、乙型和丙型肝炎病毒感染、肥胖、糖尿病以及飲酒，這些危險因素和肝細胞癌類似，但是在此基礎上罹患肝膽管細胞癌的概率則遠低于肝細胞癌[15-16]。

二、肝膽管細胞癌的臨床表現

肝膽管細胞癌早期多無癥狀，較晚期則可出現體重減輕，全身乏力，腹部不適，黃疸，肝腫大或明顯的腹部腫塊。臨床上肝膽管細胞癌多數難以及時發現，而是在影像學檢查或肝功能出現異常時意外發現肝臟占位性病變。當病人原有肝內膽管結石癥或原發性硬化性膽管炎(PSA)等基礎性疾病，短期內出現狀況惡化，無法解釋的體重減輕或無法存活的狀況，應考慮肝膽管細胞癌的可能性。肝膽管細胞癌多數不發生膽道阻塞，但當腫塊壓迫、侵犯近肝門的大膽管時，也可表現為膽管梗阻作為首發癥狀。綜上，肝膽管細胞癌的臨床表現無特異性，不能作為臨床診斷依據[15-16]。

三、肝膽管細胞癌的影像學檢查

肝膽管細胞癌可能會因為其他原因而進行的影像學檢查中被發現，影像學檢查是臨床診斷肝膽管細胞癌并進行術前評估的最主要依據。各種影像學檢查手段各有特點，臨床應用時應該強調綜合應用、優勢互補、全面評估。

1.超聲檢查(ultrasonography，US)：肝膽管細胞癌通常表現為低回聲，形態不規則、邊界不清晰，內部回聲不均勻，腫塊后方回聲可出現衰減，鄰近的膽管可出現擴張，肝門區或胰腺周圍淋巴結腫大等特點；彩色多普勒超聲顯示腫塊多為乏血供腫瘤，內部可無血流或少量血流信號，但這些超聲征象不具有特異性[15,17]。超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)可動態反映病灶內部的血流灌注情況，是有效的影像學診斷方法。特征性的增強模式為動脈相周邊不規則環狀高增強，并呈網格樣由周邊向病灶內部延伸；當腫塊較小的時候或在部分具有肝硬化背景的病人中，肝膽管細胞癌常常表現為動脈相均勻高增強，不易于與肝細胞癌鑒別。最近的研究指出，肝膽管細胞癌在超聲造影下增強的持續時間較短，通常在門脈相早期甚至動脈相晚期即呈低增強，消退的程度也更為徹底，延遲期呈無增強，即“黑洞征”，可與其他肝臟惡性腫瘤相鑒別，對肝膽管細胞癌具有較好的診斷效能[18]。

2.CT：肝膽管細胞癌瘤體在CT上常表現為低密度腫塊，平掃期呈現不規則的邊緣，動脈期表現為腫塊邊緣強化，門脈期和延遲期呈邊緣強化減退，瘤體中央延遲強化。病變附近肝葉萎縮和包膜皺縮是肝膽管細胞癌一種少見，但很具特征性的影像表現。鄰近膽管擴張，可合并膽管結石，膽管癌栓常提示存在肝萎縮。肝膽管細胞癌最常見的影像學特征是病灶內從動脈期到門脈期造影劑攝取逐漸增加，并在延遲期表現為強化狀態。這種特征表現的產生是由于腫瘤外周大量的成活腫瘤細胞和少量纖維組織構成，其血供相對豐富，固動脈期邊緣強化，而腫瘤中央存在較多纖維組織和較少腫瘤細胞，造影劑在血管與纖維間質之間擴散緩慢，再從纖維基質經血管清除也慢，因而出現延遲強化——對比造影劑呈現“慢進慢出”的特點；腫塊位于肝臟邊緣，呈浸潤性生長，內部含有大量纖維組織，對肝包膜存在牽拉作用，即形成典型的“肝包膜皺縮”征象[15,17,19-21]。

3.MRI：MRI在肝膽管細胞癌臨床診斷上的應用與CT相似，但圖像分辨率更高，細節顯示更為清晰，是優選的檢查手段。在MRI上，肝膽管細胞癌瘤體多在T1WI期表現為低信號；在T2WI期表現為高信號，其內條、片狀、星芒狀低信號區具有一定特征性，纖維化區域還可在T2期表現為中心低信號；DWI可見靶征，即病灶周圍高信號，中央低信號。在動態增強成像中，腫瘤邊緣外周自動脈期環形開始強化，門脈期及延遲期邊緣環形強化減退，然后逐漸向病灶中央填充，呈現漸進性、向心性延遲強化是肝膽管細胞癌的特征性表現[4,17,19-21]。延遲期對比劑造影劑的填充常提示纖維化。瘤周征象同CT。同時可觀察到引流區域的淋巴結腫大，這一點較肝細胞癌更為常見。使用肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOBDTPA，普美顯)增強MR可見腫塊在動脈期和門脈期邊緣強化，平衡期腫塊中央延遲強化，肝細胞特異性期表現病灶周邊低信號，中央呈稍低～等信號的靶征[22]。磁共振下的逆行膽管造影(MRI / MRCP)有助于明確膽道和血管結構，從而明確腫瘤的解剖范圍。

4.PET/CT：PET/CT對肝膽管細胞癌檢測的靈敏度較高，約80%～90%的肝膽管細胞癌在氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(FDG-PET)上表現為攝取增加。FDG-PET通常不作為診斷肝膽管細胞癌的標準方法，因為任何涉及肝臟的腺癌都可能呈PET高攝取而影響診斷。但PET/CT最重要的作用在于發現全身其他部位的轉移灶、或者原發灶以排除肝轉移癌[15,17]，因此，當臨床或者其他影像學懷疑為肝膽管細胞癌時，FDG-PET檢查具有非常重要的意義。

四、肝膽管細胞癌的腫瘤分子標志物

當前的腫瘤標志物，例如CA19-9和癌胚抗原(CEA)與其他疾病有明顯的重疊，并且對早期疾病的敏感性較低，從而限制了其在診斷中的用途，不能僅依據腫瘤標志物的升高做出肝膽管細胞癌的診斷。CA19-9是常用于輔助診斷肝膽管細胞癌的標志物，敏感性和特異性分別為62%和63%，雖然CA19-9 水平升高可見于高膽紅素血癥、慢性病毒性肝炎、肝內膽管結石、膽管炎等良性疾病情況，但在肝膽管細胞癌病人CA19-9的升高則更為顯著，據統計30%的肝膽管細胞癌病人CA19-9水平>1 000 kU/L，另有25%的病人在100～1 000 kU/L之間。因此，具有肝臟腫塊的病人伴有CA19-9明顯升高時，則提示肝膽管細胞癌。膽管阻塞或急性膽管炎可能會影響CA19-9水平，在膽管阻塞的情況下，膽道介入/引流后應重新評估CA19-9的水平。此外，用于肝細胞癌診斷的標志物例如AFP，在鑒別肝細胞癌與肝膽管細胞時具有一定價值，據報道AFP在85%以上的肝細胞癌病人中明顯升高，但是在95%的肝膽管細胞癌病人中AFP通常低于200 μg/L[15-16]。

五、穿刺活檢

肝膽管細胞癌的確診有賴病理學證據。對于具有典型肝膽管細胞癌影像學特征的肝占位性病變，結合患病危險因素及腫瘤標志物改變，可做出肝膽管細胞癌的臨床診斷。臨床上對有手術計劃的病人，通常不推薦術前進行診斷性肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤播散風險；而對于臨床不能確定的肝膽管細胞癌，肝病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷；特別是對于不可切除且將要接受全身化學療法或放射療法，或者參加治療性臨床試驗的肝膽管細胞癌病人，需進行病理診斷[15]。值得注意的是，盡管活檢陽性有助于明確診斷，但考慮到取樣誤差的可能性，陰性結果并不能排除肝膽管細胞癌，且有時難與胃腸道轉移癌相鑒別[15-16,23]。

肝膽管細胞癌的診斷

一、肝膽管細胞癌的臨床診斷標準

由于超聲造影、增強CT以及增強MRI 用于肝膽管細胞癌診斷與病理診斷符合率高，均具有較高的準確性，能夠為臨床提供可靠依據[18,20-21]。我們建議可以影像學診斷為核心，結合肝膽管細胞癌發生的高危因素以及血清學分子標志物，對肝膽管細胞癌做出臨床診斷[24]，要點如下：(1)病人有膽石癥、肝膽系統寄生蟲、原發性硬化性膽管炎、膽道囊腫等因素引起的慢性膽道炎癥基礎，或有乙型和丙型肝炎病毒感染、肝硬化、肥胖、飲酒等高危因素。(2)發現肝實質腫塊，影像學檢查具有肝膽管細胞癌的典型征象：超聲造影下腫塊動脈期增強持續時間較短，在門脈相早期甚至動脈相晚期即呈低增強，消退徹底，延遲期呈無增強，呈現更為迅速的“快進快出”征象及出現“黑洞征”；增強CT及增強MRI下腫塊在動脈期和門脈期邊緣強化，平衡期腫塊中央延遲強化，呈現“慢進慢出”征象，以及出現“肝包膜皺縮”征象；引流區域淋巴結增大。經超聲造影、增強CT或增強MRI診斷為“肝膽管細胞癌”，此為肝膽管細胞癌臨床診斷最重要的依據。(3)血清CA19-9明顯升高，AFP通常不高。(4)必須除外其他部位惡性腫瘤轉移至肝臟(肝轉移癌)。

二、鑒別診斷

1.肝膽管細胞癌與肝細胞癌鑒別：從發病的危險因素上，肝細胞癌具有病人慢性乙肝、丙肝及肝硬化背景相對多見，而肝膽管細胞癌病人則多為肝內膽管結石、炎癥或肝吸蟲病背景，但由于兩者發病的高危因素有較多重疊，上述區別僅能對鑒別診斷提供些許參考。

(1)腫瘤標志物對于肝膽管細胞癌和肝細胞癌的鑒別診斷具有一定價值：肝膽管細胞癌通常血清CA19-9明顯升高，AFP、PIVKA Ⅱ通常不高；肝細胞癌則較多具有AFP和/或PIVKA Ⅱ升高，CA19-9通常不高。(2)影像學鑒別要點：超聲檢查：在彩色多普勒超聲下，肝細胞癌多顯示為富血供，而肝膽管細胞癌則多顯示為乏血供[18]；超聲造影下，肝細胞癌呈現“快進快出”的強化征象，即動脈期腫瘤呈明顯強化，門靜脈期和/或平衡期腫瘤強化低于肝實質[3,18]，肝膽管細胞癌雖然也呈“快進快出”的強化征象，但其強化持續時間短，在門脈早期甚至動脈晚期即出現消退，并且消退較為徹底，出現“黑洞征”。增強CT及增強MRI：肝細胞癌多呈現“快進快出”的強化征象[25-26]，肝膽管細胞癌則呈現“慢進慢出”的強化征象及“肝包膜皺縮”征象，以此鑒別[21]。此外，由于肝細胞癌通過門靜脈系統發生肝內轉移較肝膽管細胞癌多見，因此影像學檢查肝細胞癌可見門靜脈癌栓，而肝膽管細胞癌的癌栓少見；肝膽管細胞癌則主要經淋巴轉移，影像學檢查中引流區域淋巴結增大較肝細胞癌更為常見。

2.肝膽管細胞癌與肝轉移癌鑒別：臨床上肝膽管細胞癌除需要與肝細胞癌進行鑒別外，還常需要與肝轉移癌相鑒別。不論其他部位惡性腫瘤是否已經明確存在，當病人出現肝臟腫塊時，均應考慮肝癌與肝轉移癌的鑒別，特別是以肝臟腫塊為首發臨床表現時不能忽略肝轉移癌的可能性。臨床上肝轉移癌最常見的原發灶是胃腸道惡性腫瘤，特別是結直腸癌，其次為胰腺癌、乳腺癌和肺癌。

從發病的危險因素上，肝膽管細胞癌病人多有前文所述的肝臟疾病背景，肝轉移癌病人則常無肝臟疾病背景，而可能有其他部位惡性腫瘤的一些特征性臨床表現，對診斷有一定提示作用[27]。

腫瘤標志物對于肝膽管細胞癌與肝轉移癌鑒別診斷的意義不大，因為肝轉移癌最常用見的原發病灶胃腸惡性腫瘤也常有血清CA19-9、CEA的明顯升高，兩項指標對鑒別診斷特異性不強[15-16,27]。

影像學表現是鑒別肝膽管細胞癌與肝轉移癌的重點。各種影像學的腫瘤形態上，肝轉移癌常為多發，邊界清楚，巨塊型少見；而肝膽管細胞癌出現單發以及巨塊型較肝轉移癌多見，腫瘤邊界通常不清晰。進行增強CT、增強MRI及超聲造影時，出現邊緣強化是肝轉移癌的特征性強化方式，不同病灶從動脈早期到門脈期可出現不同程度的邊緣強化，小病灶通常動脈期強化明顯，病灶越大門脈期強化越顯著，典型者可呈現“瞳孔征”、“牛眼征”、“靶環征”；肝膽管細胞癌特征性表現為前述超聲造影“快進快出”及“黑洞征”，增強CT、增強MRI表現為“慢進慢出”及“肝包膜皺縮”征象。另外，肝膽管細胞癌和肝轉移癌均較少出現癌栓，兩者均可出現淋巴結腫大，對鑒別診斷意義不大[27-28]。

三、臨床分期

國際抗癌聯盟(UICC)TNM分期第8版給予肝內膽管(intrahepatic bile ducts)腫瘤一個獨立的分期系統，文中作了如下說明：此分期適用于intrahepatic cholangiocarcinoma(肝內膽管上皮癌)、cholangiocellular carcinoma(膽管細胞癌)和肝混合細胞癌[29]。見表1。

表1 UICC TNM分期(第8版)

我們認為國內臨床所指的肝膽管細胞癌應是包括上述分期的intrahepatic cholangiocarcinoma和cholangiocellular carcinoma。

結語

基于原腫塊型肝內膽管癌在臨床特點、診斷及治療上均與肝細胞癌具有相似性，且與其他膽道系統惡性腫瘤相區別，我們建議將原腫塊型肝內膽管癌歸屬于肝臟惡性腫瘤，命名為“肝膽管細胞癌”，作為一個獨立的疾病進行診斷和分期。并且，與肝細胞癌類似，肝膽管細胞癌的影像學診斷與病理學診斷的符合度高，因此亦可采用臨床診斷標準，即在有典型影像學表現的前提下不需要病理即可診斷。臨床上可根據目的不同，選擇不同的影像學檢查方法，多種檢查方法相結合對于肝膽管細胞癌的診斷更具價值。