胃蛋白酶原、HLA-G診斷早期胃癌及癌前病變的臨床意義*

印 睿，葛建新，黃曉麗△，劉一廷，于成功

1.南京江北人民醫(yī)院消化科，江蘇南京 210000；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化科，江蘇南京 210000

血清胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ(PGR)不僅反映了胃體黏膜腺體和細(xì)胞的數(shù)量，也反映了黏膜萎縮的程度，血清PG水平的變化是胃癌前兆的亞臨床指標(biāo)，因此，有學(xué)者將血清PG水平的檢測(cè)稱作“血清學(xué)活檢”，但單純的血清PG水平對(duì)早期胃癌及癌前病變的診斷價(jià)值不理想[1-3]。有研究顯示，人類白細(xì)胞抗原-G(HLA-G)可在大多數(shù)胃癌早期階段表達(dá)，而且其表達(dá)與腫瘤的位置、組織學(xué)分型、侵犯深度、機(jī)體免疫反應(yīng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等均有密切聯(lián)系，例如惡性程度越高、組織遺傳編碼越紊亂的胃癌其HLA-G表達(dá)水平越高，賁門部胃癌組織比胃底部、胃體部胃癌組織HLA-G表達(dá)水平高[4-5]。本研究通過(guò)分別檢測(cè)確診為早期胃癌、淺表性胃炎、上皮內(nèi)瘤變、慢性萎縮性胃炎患者血清中PGⅠ、PGⅡ、PGR、HLA-G水平，評(píng)估以上指標(biāo)在診斷早期胃癌及癌前病變中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2月至2020年10月在南京江北人民醫(yī)院因胃部不適進(jìn)行檢查的150例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料完整，年齡40～65歲；(2)患者對(duì)本研究全部知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月內(nèi)有胃切除術(shù)、黏膜切除術(shù)等相關(guān)治療史；(2)半年內(nèi)進(jìn)行過(guò)幽門螺桿菌根除治療；(3)近15 d服用過(guò)影響胃腸激素、PG、HLA-G等指標(biāo)的藥物；(4)存在心、肺、肝、腎等重要器官功能不全；(5)入組前已確診為胃癌或癌前病變，并進(jìn)行過(guò)治療。所有研究對(duì)象以病理檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行最終確診，其中20例早期胃癌患者(胃癌組)，30例癌前病變患者(上皮內(nèi)瘤變組)，50例慢性淺表性胃炎患者(對(duì)照組)，50例慢性萎縮性胃炎患者(萎縮性胃炎組)。對(duì)照組為淺表性胃炎，有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；萎縮性胃炎組為胃黏膜萎縮，有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，或有腺體腸上皮化生；上皮內(nèi)瘤變組包括低級(jí)別和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；胃癌組包括腺癌、印戒細(xì)胞癌、鱗癌等。胃癌組中男12例、女8例，年齡40～64歲、平均(52.83±5.21)歲；上皮內(nèi)瘤變組中男19例、女11例，年齡42～65歲、平均(53.04±5.73)歲；對(duì)照組中男32例、女18例，年齡41～65歲、平均(52.28±5.47)歲；萎縮性胃炎組中男34例、女16例，年齡42～65歲、平均(52.45±5.39)歲。4組患者在性別、年齡方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)南京江北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 采集全部患者的前臂外周靜脈血2 mL，送檢驗(yàn)科進(jìn)行PGⅠ、PGⅡ、HLA-G水平檢測(cè)，試劑盒由深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)規(guī)范操作，計(jì)算PGR,由同組檢驗(yàn)醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)資料審核。

2 結(jié) 果

2.1各組患者血清PG、HLA-G水平比較 與對(duì)照組比較，萎縮性胃炎組、上皮內(nèi)瘤變組、胃癌組的PGⅠ、PGR明顯降低，PGⅡ水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；胃癌組HLA-G水平明顯高于其他3組，萎縮性胃炎組、上皮內(nèi)瘤變組的HLA-G水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、HLA-G比較

2.2各項(xiàng)指標(biāo)診斷上皮內(nèi)瘤變的價(jià)值 PGR、PGⅠ+PGR、PGⅡ+PGR、PGR+HLA-G診斷上皮內(nèi)瘤變的AUC分別為0.705、0.728、0.723、0.721(P<0.05)；4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)(PGⅠ+PGⅡ+PGR+HLA-G)診斷上皮內(nèi)瘤變的AUC為0.734(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各項(xiàng)指標(biāo)診斷上皮內(nèi)瘤變的價(jià)值

2.3各項(xiàng)指標(biāo)診斷胃癌的價(jià)值 PGⅡ、PGR、HLA-G診斷胃癌的AUC分別為0.719、0.730、0.674(P<0.05)；PGⅡ+PGR、PGⅡ+HLA-G、PGR+HLA-G診斷胃癌的AUC分別為0.740、0.723、0.742(P<0.05)，且AUC均高于HLA-G診斷胃癌的AUC(P<0.05)；4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)(PGⅠ+PGⅡ+PGR+HLA-G)診斷胃癌的AUC為0.753(P<0.05)，明顯高于上述指標(biāo)單獨(dú)及兩項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)。見(jiàn)表3。

表3 各項(xiàng)指標(biāo)診斷胃癌的價(jià)值

3 討 論

PG是胃蛋白酶的前體，有PGⅠ和 PGⅡ兩種同工酶原，是人胃黏膜主要含有的兩種天門冬氨酸蛋白酶，主要由胃底和胃體的主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌，PGⅡ也可由胃竇幽門腺和近端十二指腸 Brunner 腺產(chǎn)生[6-8]。既往研究表明，血清PG能夠反映胃黏膜功能狀態(tài)，可以作為萎縮性胃炎診斷的血清標(biāo)志物[9-10]。輕度胃炎導(dǎo)致循環(huán)中的 PGⅠ和PGⅡ水平升高，隨著胃炎進(jìn)展，逐漸發(fā)生胃體黏膜萎縮、腸上皮化生，使 PGⅡ水平持續(xù)升高，同時(shí)PGⅠ水平降低，從而使PGR降低[11]。

胃癌是危害人類身體健康最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是目前全球排名第二位的惡性腫瘤死亡病因[12]。胃癌起病隱匿，大多數(shù)患者出現(xiàn)腹痛、嘔血、黑便等消化道癥狀才就診，此時(shí)已為進(jìn)展期。研究顯示，早期胃癌的5年生存率大于90%，遠(yuǎn)高于進(jìn)展期胃癌生存率(30%)，所以早期發(fā)現(xiàn)胃癌對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要[13-14]。如何篩查早期胃癌成為醫(yī)務(wù)工作者研究的熱點(diǎn)。單純檢測(cè)PG篩查胃癌的靈敏度及特異度均較低，不能滿足篩查的需求。活檢是目前消化科醫(yī)師最常用且最有效的早期癌癥篩查手段，但由于操作水平有差異，鏡下早期胃癌的診斷率在不同醫(yī)院及醫(yī)師之間存在極大差異，如何提高鏡下早期胃癌的檢出率，彌補(bǔ)操作水平帶來(lái)的差異成為基層醫(yī)院急需解決的問(wèn)題[15]。而新型標(biāo)志物HLA-G為提高早期胃癌的篩查提供了新的思路[16]。HLA-G是一種非經(jīng)典的主要組織相容性抗原，現(xiàn)有研究推測(cè)，HLA-G在腫瘤的免疫逃逸過(guò)程中可能起著重要的作用，腫瘤細(xì)胞HLA-G的過(guò)量表達(dá)可通過(guò)抑制腫瘤反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞，以及NK細(xì)胞、T細(xì)胞的增殖，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避宿主的免疫反應(yīng)[17-18]。因此，HLA-G的檢測(cè)極有可能成為早期胃癌篩查的重要新型標(biāo)志物[19]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，萎縮性胃炎組、上皮內(nèi)瘤變組、胃癌組的PGⅠ、PGR水平明顯降低，PGⅡ水平明顯升高，胃癌組的HLA-G水平明顯高于其他3組。隨著癌前病變及早期胃癌的發(fā)生，胃黏膜細(xì)胞被大量損傷，引起PGⅠ水平明顯降低，而胃其他部位的細(xì)胞分泌大量的PGⅡ進(jìn)入血液，引起PGⅡ血清水平升高[20]。HLA-G直接參與胃癌腫瘤免疫應(yīng)答，可抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，促進(jìn)胃癌的發(fā)展[21]。本研究結(jié)果提示，PGⅠ、PGⅡ、PGR、HLA-G在早期胃癌及癌前病變患者間存在明顯差異。通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，PGⅠ、PGⅡ、PGR、HLA-G聯(lián)合檢測(cè)診斷早期胃癌的AUC明顯高于單獨(dú)及兩項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)。

綜上所述，PGⅠ、PGⅡ、PGR、HLA-G對(duì)早期胃癌具有良好的診斷價(jià)值，4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)有助于提高臨床診斷價(jià)值。