肝臟原發性胃腸間質瘤術后復發1例報告

劉康偉， 耿 新， 王 磊， 彭慈軍

遵義醫科大學附屬醫院 肝膽外科， 貴州 遵義 563000

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一種胃腸道間葉組織的惡性腫瘤，多發生在胃腸道。首診時40%～60%的GIST伴有轉移，轉移部位主要為腹腔和肝臟[1]，而GIST原發于肝臟相對罕見，臨床工作者對其臨床特征、診斷、治療和預后認識較少。結合近期本院收治的1例肝臟原發性GIST，對其臨床特點報道如下。

1 病例資料

患者女性，61歲，因“發現劍突下腫塊1個月”于2020年2月24日入本院。患者1個月前無明顯誘因出現劍突下腫塊，無疼痛，患者未就診，腫塊進行性增大，為求進一步診治就診于本院。體格檢查：全身皮膚、鞏膜無黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未觸及腫大。劍突下捫及包塊，大小約5 cm×3 cm，表面光滑，邊界不清，質硬，無壓痛，腹部無壓痛及反跳痛，墨菲征陰性。腫瘤標志物：癌胚抗原0.95 μg/L(參考范圍小于3.0 μg/L)，CA19-9為21.8 U/mL(參考范圍小于37 U/mL)，CA125為57.3 U/mL(參考范圍小于35 U/mL)，AFP 2.54 ng/mL(參考范圍小于7.4 ng/mL)。腹部CT檢查：見肝左葉不規則低密度影，突出肝輪廓之外，邊緣見環狀稍高密度影，大者約99 mm×74 mm，考慮肝左葉腫瘤性病變可能性大(圖1)。腹部MRI：肝左葉見多個囊實性腫塊突出于肝臟輪廓之外，較大者約11 cm×9 cm，腫塊實性部分呈長T1信號、稍長T2信號，增強掃描病灶明顯不均勻環狀強化(圖2)。2020年3月4日患者于本院行左半肝切除術，術中探查見左半肝巨大腫瘤，約兩個直徑為8 cm的不規則類圓形腫瘤，表面凹凸不平，腫塊為灰白色，質硬，解剖第一肝門及第二肝門，周圍未觸及腫大淋巴結，離斷門靜脈左支及左肝動脈，顯露左肝靜脈，沿缺血線標記出肝線，超聲刀切開肝包膜及肝實質淺層，鈍性分離肝臟，完整切除左肝組織。術后病理大體檢查灰白結節樣腫物，大小約18 cm×11 cm×6.5 cm，切面囊性，部分囊內壁見咖啡果醬樣物。病理結果：左側肝臟惡性腫瘤，切緣未見腫瘤累及。免疫組化：胃腸道外間質瘤，CK(-)、Vimentin(+)、CD34(+)、CD117(灶+)(兩次)、Dog-1(灶+)(兩次)、SMA(-)、H-caldesmon(-)、Heppatocyte(-)、CK8(-)、CK18(-)、AFP(-)、CD10(-)、CD19(-)、LCA(-)、CD31(-)、syn(-)、CgA(-)、CD56(部分+)、HMB45(-)、Melan-A(-)、S100(-)、STAT6(-)、Ki-67(10%+)，特殊染色：網染(+)(圖3)。術后建議患者行基因檢測，FIP1L1/PDGFRa無突變，KIT基因exon17無突變，建議患者行伊馬替尼，患者家屬拒絕。隨訪1年后復查腹部CT示肝臟腫塊，腫塊與鄰近腸管分界清晰，考慮復發，行胃腸鏡未見器質性病變，結合病史，考慮肝臟GIST復發，予伊馬替尼靶向治療3個月，腫塊無明顯增大，目前正在隨訪中。

注：a,動脈期；b：靜脈期。肝左葉體積明顯增大并見不規則低密度影，突出肝輪廓之外，邊緣見環形稍高密度影，大者約99 mm×74 mm，增強掃描明顯不均勻強化，邊緣強化明顯，靜脈期高于肝實質密度。

2 討論

GIST通常被認為起源于卡哈爾間質細胞(interstitial cell of Cajal，ICC)，GIST大部分發生于胃(60%～70%)，其次是小腸(20%～25%)、結直腸(5%)和食管(<5%)[2]。惡性GIST能通過血液循環轉移至肝臟，發生于肝臟者基本是轉移性病灶，而原發于肝臟的GIST罕見[3]。若肝臟內腫瘤的組織形態符合GIST，則需要判斷腫瘤是原發性還是轉移性。若要診斷肝臟原發性GIST，需要滿足以下條件：(1)影像學等檢查沒有胃腸道存在的證據；(2)既往沒有被忽視或漏診的病史，例如內鏡下行胃黏膜切除，可能漏診或誤診，需要重新評估病理資料；(3)切除的標本病理學檢查無GIST起源于胃腸道的證據；(4)隨訪期間無胃腸道存在GIST證據[4]。本例患者無既往胃腸道病史，本院行B超、CT、MRI等檢查均未發現肝外的GIST，隨訪1年胃腸道未發生GIST，因此本例符合肝臟原發性GIST的診斷。

肝臟原發性GIST的發病機制尚不明確，目前認為GIST起源于ICC，但ICC存在于胃腸道中，無法解釋肝臟原發性GIST的發生發展。Ilie等[5]進一步研究發現，肝臟在胚胎時期中，ICC以祖細胞的形式存在，具有多向分化能力，這說明胃腸道外器官和血管系統存在著與ICC結構及功能相似的類卡哈爾間質細胞，這解釋了肝臟GIST的來源。

注：a, T1像；b,T2像；c,腹部增強MRI。肝左葉體積明顯增大，形態不規則，見多個囊實性腫塊突出于肝臟輪廓之外，較大者約11 cm×9 cm，腫塊實性部分呈長T1、稍長T2信號，增強掃描病灶明顯不均勻環狀強化，囊壁薄厚不均。

注：a,病灶HE染色(×400)；b,病灶免疫組化(×40)。左側肝臟惡性腫瘤，(肝臟)胃腸道間質瘤，CD34(+)、CD117(灶+)、Dog-1(灶+)。

肝臟原發性GIST的臨床表現與腫瘤的大小及位置有關，缺乏特征性臨床表現，早期腫瘤較小者無明顯癥狀，腫瘤較大者可表現為腹部腫塊、肝區不適、肝大、消瘦等癥狀[2]。目前暫無針對肝臟GIST的腫瘤標志物，文獻報道肝臟GIST患者腫瘤標志物檢查常為陰性，本例以腹部包塊為首診癥狀，無肝炎病史，與既往報道類似，但腫瘤標志物CA125略有升高，表明腫瘤標志物與肝臟GIST的發生發展關系暫不明確，有待更多病例觀察其腫瘤標志物變化。

由于肝臟GIST十分罕見，術前依靠臨床表現、體征、腫瘤標志物以及影像學檢查難明確診斷，病理學及免疫組化是診斷肝臟GIST的金標準。有學者[6-7]認為CT、MRI在顯示腫瘤組織的復雜成分中有一定作用，具體表現為腫瘤實性成分低于肝臟密度，邊界清晰；增強掃描腫瘤呈不均勻強化，以靜脈期為主；動脈期腫塊邊緣可見邊緣及內部多發迂曲供血動脈。肝臟GIST顯微鏡下的組織學主由梭形細胞和/或上皮樣細胞構成，但形態學變化范圍大，主要表現為梭形細胞、上皮樣細胞型和梭形細胞-上皮樣細胞混合型[2]。腫瘤的免疫組化CD117和CD34多數呈陽性表現。在CD117陰性的病例中，聯合DOG1檢測能提高診斷GIST的準確率[1]。對于部分CD117和DOG1陰性者，需行PDGFR-α和c-kit基因突變檢測做出診斷。本例組織免疫組化示CD34 、CD117和DOG1陽性，與既往病例報道一致。綜上所述，對于不明確性質的肝占位，尤其是沒有已知的原發性腫瘤、沒有慢性肝病病史、且AFP在正常范圍內的患者，結合影像學檢查，應考慮到肝臟原發性GIST的可能。

手術切除目前是肝臟GIST最有效的治療方法，能否完整切除腫瘤是影響預后的主要因素。研究[8]報道，對于有手術機會者，需盡早手術完整切除腫瘤，其5年生存率可達42%。而對于無法耐受手術或腫瘤無法切除的患者，可考慮介入、射頻消融、化療等，減少腫瘤的體積，爭取手術機會、延長生命[9-10]。

本疾病無單獨術后輔助治療指南，可參照GIST輔助治療。分子靶向藥伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，目前已被證實對GIST有良好的治療效果，術后輔以伊馬替尼降低復發轉移風險，延長生存時間[11]。《中國胃腸間質瘤診斷治療共識(2013年版)》[12]推薦使用改良版的NIH危險度分級系統，依據腫瘤大小、核分裂象、腫瘤原發部位及腫瘤是否破裂，將GIST術后危險度分為4級：極低、低、中和高度侵襲危險性，建議對中危患者術后使用伊馬替尼治療時間至少1年，對于高危患者術后伊馬替尼治療時間至少3年，并且Joensuu等[13]研究GIST輔助治療的最佳時限發現，術后輔以伊馬替尼治療36個月較治療12個月可以提高患者的無復發存活率和總存活率。美國國立衛生署認為所有的肝臟GIST都是高風險的，所以肝臟GIST術后需要輔助治療[2]。并且de Chiara等[14]報道1例肝臟GIST術后輔以伊馬替尼39個月而無復發，預后良好。對于術后復發患者，高曉東等[15]發現在GIST復發病例中，靶向聯合手術組總生存時間為92個月，與單純靶向治療相比，靶向聯合手術組中位總生存時間明顯較長。因此術后復發且可以切除腫瘤的患者，應切除腫瘤，并聯用伊馬替尼輔助治療。對于復發且晚期不可手術切除者，中國臨床腫瘤學會胃腸間質瘤專家委員會建議GIST復發患者的一線治療是伊馬替尼[12]。

本例采用完整切除腫瘤的治療方式，術后建議患者行伊馬替尼治療，但患者家屬拒絕，隨訪1年后腫瘤在肝臟和腹腔復發，考慮晚期不可手術切除，予伊馬替尼治療，隨訪3個月腫瘤無明顯增大，目前仍在隨訪中。綜上所述，肝臟原發性GIST的治療方法是完整手術切除，術后輔以伊馬替尼治療3年，提高其遠期預后效果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉康偉負責資料收集與分析，撰寫論文；耿新、王磊修改論文；彭慈軍負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。