DOS方案與SOX方案用于Ⅲ期胃癌新輔助化療的近期療效比較

張延強 俞鵬飛 黃靈 杜義安*

據世界衛生組織2018年統計報告顯示，全球胃癌每年新發病例約104萬，居惡性腫瘤新發人數第5位，死亡人數78萬，居惡性腫瘤死亡人數第3位［1］。而我國每年新發胃癌患者約41萬，死亡約29萬［2］。隨著我國經濟社會的發展，飲食習慣的改變，胃癌診療方法和策略的逐步完善，胃癌整體發病率呈現下降趨勢，但仍然面臨巨大挑戰。胃癌治療的關鍵在于早期診斷和及時手術，但局部進展期尤其是Ⅲ期胃癌患者根治術后的高復發轉移率，嚴重影響患者生存時間，對其圍術期進行放化療，以期提高胃癌治愈率，是國內外研究的熱點。本文比較不同新輔助化療方案的安全性和近期療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2019年3月本院應用DOS和SOX行圍術期化療的146例局部進展期胃癌患者的臨床資料。男100例，女46例；年齡28～78歲，平均年齡（61.6±8.1）歲。31例術前化療方案為DOS方案，115例術前化療方案為SOX方案。本項目經本院倫理委員會批準。

1.2 方法 DOS組：多西他賽40 mg/m2靜脈滴注，奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，第1天；替吉奧膠囊40～60 mg/次，口服，2次/d，第1～14天，21d為1個周期。SOX組：奧沙利鉑130 mg/ m2靜脈滴注，第1天；替吉奧膠囊40～60 mg/次，口服，2次，第1～14天，21 d為1個周期。兩組患者均靜脈應用止吐藥、保護肝功能等藥物，使用多西他賽前予以地塞米松、西咪替丁、非那根脫敏治療。化療前后行血常規、生化、心電圖檢查，如出現≥Ⅲ度不良反應，則下個療程的化療藥物劑量減少15%～25%或更改治療方案。每2個周期后評價療效和每個周期觀察不良反應。對于評估為病情進展且不能手術的患者予以更改化療方案治療；對于可手術的患者，化療結束至少1周后行外科手術治療。

1.4 療效評價及隨訪 腫瘤病灶TRG評估標準參照Ryan標準：0：無腫瘤殘留（完全退縮）；1：僅見少量或單個癌細胞殘留；2：腫瘤退縮但有部分殘留；3：表示腫瘤無退縮。化療毒副反應按照1997年WHO抗癌藥物常見毒副反應分級標準：分為0～Ⅳ級。無病生存期（DFS）從手術之日起，隨訪截止日期為2020年11月1日，為電話隨訪。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，用t檢驗；偏態分布計量資料用M（Q1，Q3）表示，用秩和檢驗；計數資料以（%）表示，采用χ2檢驗。以Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 兩組性別、年齡、治療前BMI、術前化療周期、腫瘤位置、腫瘤分化程度差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組術前化療毒副反應比較 見表2。

表2 兩組術前化療毒副反應比較（n）

2.3 兩組手術相關指標比較 見表3。

表3 兩組手術相關指標比較

2.4 近期療效 術后病灶TRG評估：DOS組化療反應0級6例，1級7例，2級15例，3級3例，重度反應占比為41.9%，DFS 18.5個月；SOX組化療反應0級8例，1級15例，2級70例，3級22例，重度反應占比20.0%，DFS 20.8個月。兩組重度反應率差異有統計學意義（41.9%VS.20.0%，P=0.013），DFS差異無統計學意義（18.5VS.20.8，P=0.233）。見圖1。

圖1 DFS生存曲線圖

3 討論

基于MAGIC和FNCLCC/FFCD 9703研究，圍術期化療成為大部分歐洲國家LAGC的標準治療策略［3］。德國FLOT4試驗結果公布確立圍術期FLOT方案作為歐美國家可切除胃癌和食管胃結合部癌新的治療標準［4］。FLOT方案具有良好的效果，但由于不良反應較大，在我國目前多應用于一般情況允許的人群，FLOT方案在臨床應用中也不斷得到改良。對于預計可切除但復發風險較高的Ⅲ期病患者，為進一步縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，提高切除率，如何更好將三藥方案應用于合適人群是我國臨床工作中不斷摸索的方向之一。相較于鉑類和氟尿嘧啶類兩藥方案，加入多西他賽可提高療效，GASTFOX研究計劃入組506例患者探索含多西他賽和不含多西他賽方案的不良反應及對生存期造成的影響，結果有待進一步公布［5］。奧沙利鉑作為第三代鉑類，在胃癌中應用普遍，薈萃分析［6］顯示，奧沙利鉑對胃癌效果同順鉑相當，毒性更小，耐受性更好。替吉奧屬于第三代氟尿嘧啶類衍生藥，鑒于藥物基因組學的差異，亞洲人群對替吉奧的耐受性要高于歐美人群，且JOCG9912研究顯示在治療進展期胃癌中，替吉奧單藥療效不劣于5-FU（11.3個月VS.10.8個月）［7］。

本資料結果顯示，DOS方案和SOX方案在白細胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道反應、周圍神經毒性、肝腎功能異常以及心臟毒性的Ⅲ～Ⅳ級不良反應發生率差異無統計學意義，脫發發生率DOS組高于SOX組。脫發為紫杉醇類常見的藥物不良反應，主要造成患者的心理不適感，經醫患溝通后多可接受。在胃癌常用的化療藥物中，多西他賽可導致嚴重的過敏反應，奧沙利鉑皮膚癥狀和呼吸系統癥狀更高，替吉奧常見不良反應為骨髓抑制和消化道反應［8］。本資料中，使用多西他賽前常規予以地塞米松、西咪替丁、非那根脫敏治療，未出現嚴重的多西他賽過敏反應。部分學者認為聯合多西他賽的方案可導致病情更為復雜的中性粒細胞減少癥［9］。本資料結果顯示，DOS方案具有良好的不良反應耐受及并不增加圍術期并發癥。但DOS組手術時間長于SOX組（P＜0.05），考慮為DOS組入組患者多為伴隨Bulky N淋巴結的Ⅲ期胃癌，明顯的淋巴結化療后反應導致的瘢痕化以及更多的術中滲出均增加手術時間。

本資料顯示，兩組化療緩解程度差異有統計學意義，DOS方案具有更高的0～1級化療反應占比。目前研究認為，病理提示重度化療反應的患者預后更好，pCR的患者3年OS甚至與早期相當［10］，但本資料中，兩組中位無病生存期差異無統計學意義。目前有關三藥和兩藥應用于圍術期化療的隨機對照研究同樣無陽性結果，JCOG1002研究顯示，三藥較兩藥未顯示R0切除獲益，其中5年生存率有待進一步隨訪比較［11］。日本JCOG1302A研究顯示在臨床分期Ⅲ期胃癌中，病理Ⅲ期占比為87.7%，不推薦cT3/T4作為新輔助化療前評估評標準，推薦cT3/T4和cN1/N2/N3作為新輔助化療標準［12］。本資料中，術前新輔助化療多選擇淋巴結明顯腫大，預期R0切除切除困難患者，其中DOS組入組患者多為伴隨Bulky N淋巴結的Ⅲ期胃癌，這是否導致兩組間DFS無差異有待進一步研究。另外，部分日本學者認為術前DOS方案可能對于合并廣泛淋巴結轉移的胃癌療效更好，本資料中，DOS組顯示更高的重度化療反應占比，LORENZEN［13］等認為，pCR患者雖然在OS方面無明顯獲益，但與腫瘤相關的死亡風險顯著降低，重度化療反應能否得到生存獲益尚需前瞻性隨機對照臨床試驗去探索。吳瓊［14］等研究顯示，對于ⅢC期患者應用DOS方案術后輔助可使患者獲益，但對于新輔助化療人群，術后如何完成化療可能是更需要考慮的方向，韓國的PRODIGY研究中術后輔助化療采用替吉奧單藥方案擁有較好的完成度，對于亞洲人群，三藥方案新輔助化療手術后化療方案的調整亦是需要探索的方向。

綜上所述，對于Ⅲ期胃癌，多西他賽、奧沙利鉑聯合替吉奧方案可使患者獲得更高的病理緩解程度，目前回顧性分析研究多認為更高的病理緩解程度給患者帶來生存獲益，本研究結果提示可能需進一步篩選DOS方案合適人群以及選擇合適的術后化療方案；另外，多西他賽、奧沙利鉑聯合替吉奧方案具有良好的不良反應耐受，不增加圍手術期并發癥，近期療效不劣于奧沙利鉑聯合替吉奧方案。