李一豪 楊彬

河南省中醫院（鄭州 450002）

強直性脊柱炎（AS）是一種主要侵犯脊柱及骶髂關節并伴有不同程度關節外表現的慢性進展性炎性疾病，致殘率高［1］。發病年齡多在8～40歲，其中20～30歲為高峰期，男女發病比例在2～3∶1［2］。AS在歐美國家青壯年中發病率為0.1%～1.6%，在日本為0.05%～0.2%，在我國約為0.3%［3-4］。臨床表現為脊背腰肌疼痛、關節腫脹、發熱、晨僵，若治療不及時可發展為脊柱強直、椎體后凸畸形、脊柱關節樣融合、殘廢。椎體后凸畸形壓迫其他臟器，可累及心臟、腎臟、肺部、腸道、眼睛等，嚴重者可危及生命［5］。西醫主要采用甲氨蝶呤、非甾體抗炎藥、糖皮質激素、生物制劑等治療［6］。對于后凸畸形患者單純藥物治療效果欠佳，多采用椎弓根椎體截骨術治療，可直接解除椎體對神經及其他臟器的壓迫，避免關節融合，但手術創傷大，預后療效差［7］。中醫藥通過多靶向作用，為AS后凸畸形患者術后的康復提供了更多較好的治療選擇。本文將加減蠶矢湯用于AS后凸畸形濕熱痹阻證患者，可明顯提高術后患者的康復效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月至2021年1月在河南省中醫院就診的AS后凸畸形術后患者，按照隨機數字表法隨機平均分為對照組和觀察組。對照組男29例，女11例；年齡18～35歲，平均（27.16±4.82）歲；病程3.2～5.9年，平均（4.74± 0.51）年；BASMI積分（24.12±3.59）分，中醫證候積分（21.36±4.61）分。觀察組男28例，女12例；年齡19～35歲，平均（26.91±4.76）歲；病程3.1～6.0年，平均（4.81±0.53）年；BASMI積分（24.09±3.62）分，中醫證候積分（21.71±4.71）分。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經河南省中醫院醫學倫理委員會批準（HNZY202001013-06）。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 （1）西醫診斷符合美國風濕病學會修訂的A標準［8］，濕熱痹阻證符合《痹證診療指南》［9］；（2）年齡18～35歲，椎體后凸畸形；（3）患者簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 （1）合并關節腫瘤，其他風濕性疾病患者；（2）合并嚴重心肝腎功能不全，關節融合患者；（3）妊娠期及哺乳期患者；（4）過敏體質患者。

1.3 治療方法 兩組患者均參照文獻［10］給予椎弓根椎體截骨術。對照組術后口服（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022674，規格2.5 mg×100 s），每次3片，每周1次。觀察組術后口服加減蠶矢湯，藥物組成：蠶沙15 g，薏苡仁、大豆黃卷、黃連各12 g，大腹皮、五加皮、法半夏、黃芩各10 g，梔子、通草各5 g，吳茱萸、蜈蚣各3 g。上述飲片經全自動煎藥包裝一體機煎制為400 mL。每日2次，每次200 mL。療程為4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床癥狀 （1）活動度衡量指數（BASMI）［11］，包括腰部向前彎曲度、腰部向雙側彎曲度、頸部左右旋轉度、踝與墻體間距離、耳與墻體間距離，每項0 ～ 10 分。（2）巴氏AS疾病活躍程度（BASDAI）［12］，包括脊柱疼痛、疲乏狀態、關節腫脹情況、肌腱端的炎癥、晨僵情況，每項計0～10分。（3）疾病功能指數（BASFI）［13］，評價患者穿襪子、起身站立、彎腰撿筆、上臺階等，每項0～10分。（4）中醫證候［9］，主證，每項計0～4分；次證，每項計0～4分。

1.4.2 實驗室指標 （1）炎性因子，采用酶聯免疫吸附法檢測血清TNF-α、MIF、IL-1β、IL-6，試劑盒由德國Ambion公司生產；（2）骨化相關蛋白，采用熒光定量法檢測血清及關節液骨化相關蛋白［Dickkopf相關蛋白-1（DKK-1）、腺苷酸活化蛋白激酶α（AMPK-α）、骨硬化蛋白（SOST）、叉頭轉錄因子 O3α（FOXO3α）］，試劑盒由美國Invitrogen 公司生產。

1.4.3 臨床療效 療效判定根據《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］。臨床緩解：主要癥狀基本消失，中醫證候積分減少≥95%；顯效：主要癥狀好轉，70%≤中醫證候積分減少＜95%；有效：主要癥狀有所改善，30%≤中醫證候積分減少＜70%；無效：主要癥狀無改善，中醫證候積分減少＜30%。

1.4.4 復發率及安全性 觀察兩組隨訪6～7個月復發率、術后并發癥及不良反應。復發率=復發例數/該組（臨床緩解+顯效+有效）例數×100%。

1.5 統計學方法 利用SPSS 23.0軟件分析數據，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，以采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較Tab.1 Comparison of efficacy between two groups 例

2.2 兩組患者隨訪比較 隨訪6～7個月，觀察組復發率低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者復發率比較Tab.2 Comparison of recurrence rate between two groups

2.3 兩組患者臨床癥狀比較 與本組治療前比較，觀察組BASMI、BASDAI、BASFI、中醫證候積分降低（P＜0.05）；與治療后對照組比較，觀察組BASMI、BASDAI、BASFI、中醫證候積分降低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者臨床癥狀比較Tab.3 Comparison of clinical symptoms between two groups x± s，分

2.4 兩組患者血清炎性因子比較 與本組治療前比較，觀察組血清 TNF-α、MIF、IL-1β、IL-6降低（P＜0.05）；與治療后對照組比較，觀察組血清TNF-α、MIF、IL-1β、IL-6降低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血清炎性因子比較Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor between two groups x± s，μL

2.5 兩組患者血清及關節液骨化相關蛋白比較 與本組治療前比較，觀察組血清及關節液DKK-1、AMPK-α、SOST、FOXO3α升高（P＜0.05）；與治療后對照組比較，觀察組血清及關節液DKK-1、AMPK-α、SOST、FOXO3α升高（P＜0.05）。見表5-6。

表5 兩組患者血清骨化相關蛋白比較Tab.5 Comparison of serum ossification-associated proteins between two groups x ± s，pg/L

表6 兩組患者關節液骨化相關蛋白比較Tab.6 Comparison of joint fluid ossification-associated proteins between two groups x± s，pg/L

2.6 安全性 （1）并發癥：對照組術后出現1例截骨閉合不良，1例切口感染；觀察組術后出現1例腸梗阻，1例截骨閉合不良。（2）不良反應：對照組出現惡心4例、嘔吐2例、腹瀉1例、食欲減退1例、口唇潰瘍1例、皮炎1例、頭痛1例、發熱1例。觀察組食欲減退1例。觀察組不良反應發生率低于對照組（2.5%vs.30.0%，P＜0.05）。

3 討論

AS病理過程復雜，一般分為炎癥活動階段、椎體后凸畸形階段、關節融合階段［14-15］。炎癥活動階段關節及周圍保護膜被炎癥細胞侵蝕，引起組織充血，關節水腫，椎間盤組織逐步纖維化，非鈣化組織發生鈣化，關節附著點新骨形成，出現韌帶骨贅，脊柱及骶髂強直。如未采取及時有效的治療，脊柱呈現保護性向前彎屈，以減輕骨間壓力，日久引起下腰段脊柱后凸畸形，生理性刺激骨節組織，誘發新骨產生，矢狀面結構失衡，進入椎體后凸畸形階段。病情進一步發展，出現脊柱關節被新骨填充，關節腔融合，進入脊柱關節融合階段。AS后凸畸形患者給予椎弓根椎體截骨術可恢復矢狀面平衡，術后給予中醫藥治療有利于術后康復。

AS歸屬中醫“骨痹”、“龜背風”、“大僂”等范疇［16］。蠶矢湯出自清代名醫王士雄的《霍亂論》，功效清利濕熱，升清降濁。方中蠶沙除濕化濁，活血通脈，善治濕痹痛。黃芩、黃連、梔子清熱燥濕，瀉火化毒。大豆黃卷、薏苡仁利水瀉濕，釜底增薪之法也。通草清熱滲濕，通利水道，助濕熱排出。吳茱萸燥濕降濁，消痞散結。去木瓜，加大腹皮利水導滯，使氣行濕化。加五加皮補肝腎，強筋骨，利水濕，使督脈脊柱強厥。加少量蜈蚣入陽脈，善走竄，攻毒散結、通痹止痛，搜刮筋骨脈絡濕熱伏邪。諸藥合用清熱利濕，解毒通脈，強健腰脊。

本文采用BASMI、BASDAI、BASFI評價患者的軀體活動度、病情活動指數、病情對日常生活的影響，觀察組患者術后各量表積分降低，提示加減蠶矢湯具有提高AS后凸畸形濕熱痹阻證患者的脊柱功能、日常生活能力，減輕患者脊柱疼痛、關節腫脹、晨僵的作用。TNF-α作為炎性反應的啟動因子，可誘導細胞氧化應激反應，促進氧自由基酶的生成，當機體感受炎性侵襲或組織損傷時，其含量增加。MIF為巨噬細胞移動抑制劑，可抑制巨噬細胞轉移，使巨噬細胞無法轉移至被炎性侵襲區域組織。IL-1β由活化的單核-巨噬細胞分泌，增強間質細胞分泌蛋白分解酶，增強TNF-α的活性，加重炎癥反應。IL-6導致局部炎性增強，是由多細胞產生并作用于多種組織的致炎因子，同時可增加血管通透性，增強破骨細胞活性，機體在受到炎性侵襲，會將信號傳遞給免疫網絡，促使巨噬細胞轉移、聚集，以吞噬病原微生物［17］。觀察組患者術后TNF-α、MIF、IL-1β、IL-6降低，提示加減蠶矢湯可降低促炎性因子含量，以緩解炎性介質對骨節的損害，促進脊柱康復。AMPK-α是生物體能量代謝調節的關鍵蛋白激酶，其表達于血液、關節液等多種組織中，調節細胞的能量代謝。AMPK-α可以清除活性氧因子，防止成骨細胞的氧化損傷。FOXO3α為AMPK-α因子的直接下游靶點，被AMPK-α激活后，轉移到細胞核，調節轉錄因子活性，延緩細胞凋亡［18-19］。DKK-1、SOST為成骨生成的負調控因子，可降低AS患者的異位骨化。AS患者血清及關節液中DKK-1、SOST含量與BASDAI積分呈負相關。此外，DKK-1含量可能成為AS影像學的進展及病情活動性的標志因子［20］。觀察組患者術后血清及關節液中DKK-1、AMPK-α、SOST、FOXO3α升高，提示加減蠶矢湯可能具有調節細胞轉錄因子活性，保護成骨氧化損傷，拮抗機體異位骨化的作用。

綜上所述，本研究顯示加減蠶矢湯可提高AS后凸畸形濕熱痹阻證患者術后的康復效果，臨床可操作性強，安全性高。但與多數臨床研究一樣，本研究樣本量較小，觀察周期較短，未進行雙盲研究，由于個體差異的客觀存在，研究結果可能具有一定的偏差。在接下來的研究中，將擴大樣本量，進行多中心、雙盲研究，延長觀察時間，降低個體差異對研究結果可能造成的偏差。并通過動物試驗探討其作用機制及靶點，以期為臨床應用加減蠶矢湯治療AS后凸畸形濕熱痹阻證提供更系統、更完善的科學依據。