健脾益腎壯骨湯治療原發性骨質疏松癥的療效及對血清IGF-1 MMP-9 ET-1水平的影響

魏海英， 宋立文

(1.湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫院， 湖北 恩施 445099 2.湖北省中醫院骨科， 湖北 武漢 430060)

骨質疏松是一種臨床表現為患者骨骼微結構出現改變，骨量下降的退行性骨骼疾病，患者因此出現骨骼脆性增加、產生骨質增生及骨折的風險增加的情況，對患者的生活質量產生了較大的影響。據統計，全球原發性骨質疏松癥患者人數超過2億，成為老年人的三大疾病之一[1]。隨著老齡化社會的加劇，我國原發性骨質疏松患者數量越來越多，給臨床骨科帶來了很大的挑戰。目前，西醫治療骨質疏松主要以補充鈣、維生素D、調節骨代謝為主，但療效常難以達到預期。中醫藥對于骨質疏松療效確切，優點良多，不良反應少。中醫認為，骨質疏松屬于“骨痹”、“骨痿”、“骨枯”等范疇，脾腎虧虛、筋骨失養是其主要病機，應行健脾補腎、強筋壯骨之治法[2]。中醫藥對于骨質疏松的防治效果已得到認可，但關于其作用機制仍缺乏全面報道，近年研究發現，細胞生長相關因子如胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、內皮素(ET-1)可能參與了骨質疏松的發病過程，與骨密度密切相關[3,4]。本研究中對使用健脾益腎壯骨湯治療原發性骨質疏松癥的臨床效果及對IGF-1、MMP-9、ET-1等相關血清因子水平的影響進行研究，探討其在防治骨質疏松中的臨床應用價值。

1 對象與方法

1.1研究對象：將2017年3月至2020年3月在我院接受治療的200例原發性骨質疏松患者作為研究對象。應用簡單隨機分組(隨機數字表)分為兩組，每組各100例。其中對照組：男41例，女59例，年齡54～75歲，平均(65.87±7.13)歲，病程2～5年，平均(3.74±1.21)年；觀察組：男44例，女56例，年齡52～73歲，平均(66.28±6.87)歲，病程2～6年，平均(3.81±1.28)年；兩組患者年齡、病程一般資料比較無差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已通過倫理審查，所有患者對本研究目的、內容及流程均知曉并同意。

1.2診斷標準：符合原發性骨質疏松西醫診斷標準[5]：骨密度值(雙能X線吸收檢測法)符合低骨量T值<1.0(正常：T值≥-1.0；骨量減少：-2.5

1.3納入與排除標準：納入標準：①均符合骨質疏松診斷標準；②符合脾腎陽虛的中醫證型；③處于50～80歲；④自愿配合研究。排除標準：①繼發性骨質疏松癥；②伴嚴重臟器疾病者；③患者合并有糖尿病、甲亢等代謝異常疾病；④對本試驗用藥過敏者；⑤嚴重精神異常者；⑥依從性差者。

1.4治療方法：對照組行常規治療，即維D鈣咀嚼片(安士制藥)，0.6g/次，1次/d；骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥)，0.25μg/次，3次/d。連續治療6個月。觀察組在對照組基礎上，加服健脾益腎壯骨湯，湯方為：炙黃芪、淫羊藿、肉蓯蓉、補骨脂、烏藥各20g，黨參、當歸、紫丹參各15g，狗脊、甘草各10g；加水500mL，煎煮至100mL，一日一劑，分早、晚服用，持續服用6個月。

1.5觀察指標：①中醫癥狀積分:于治療前后統計兩組患者脾腎陽虛中醫癥候積分，主癥(腰膝酸軟、腰脊疼痛、神疲倦怠、夜尿頻多、畏寒肢冷)按嚴重程度計為0～3分；由同一名通過專門培訓的專業人員進行評定。②疼痛及骨密度(BMD)患者均行視覺模擬評分(VAS)以評價疼痛。利用雙能X線骨密度儀對腰椎(L2～L4)BMD進行測定，儀器為法國MEDILNK公司OSTEOCOR產品。③骨轉換生化指標:采集患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清I型前膠原氨基端前肽(PINP)、I型膠原羧基末端肽(β-CTX)水平。④IGF-1、MMP-9、ET-1水平的測定:采用ELISA檢測血清IGF-1、MMP-9、ET-1水平，所使用的檢測試劑盒均為北京中杉金橋生物有限公司產品。⑤安全性評價:記錄兩組治療期間不良反應。

1.6療效評價：參照《中醫病癥診斷療效標準》[7]評價兩組臨床療效。顯效標準：腰脊疼痛基本消失，骨密度明顯增加，伴隨癥狀、體征基本緩解；有效標準：腰脊疼痛明顯緩解，骨密度基本保持穩定(未下降)，伴隨癥狀、體征好轉；有效：未達到以上標準者。

2 結 果

2.1臨床療效：觀察組總有效率為94.00%(94/100)，對照組總有效率為82.00%(82/100),兩組比較觀察組具有較高總有效率(P<0.05)。見表1。

2.2中醫癥狀積分：治療前，兩組中醫癥狀積分比較無明顯差異(P>0.05)；治療6個月后，兩組中醫癥狀積分均降低，且觀察組降低幅度大于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組臨床療效比較n(%)

表2 兩組中醫癥狀積分比較分)

2.3VAS評分及BMD：治療前，兩組VAS評分及BMD比較無明顯差異(P>0.05)；治療6個月后，兩組VAS評分均降低，BMD均升高(P<0.05)；觀察組VAS評分降低幅度、BMD升高幅度均大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組VAS評分及BMD比較

2.4骨轉化生化指標：治療前，兩組PINP、β-CTX水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療6個月后，兩組PINP、β-CTX水平均降低，且觀察組降低幅度大于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5血清IGF-1、MMP-9、ET-1水平：兩組治療前IGF-1、MMP-9、ET-1水平無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后血清IGF-1增高，MMP-9、ET-1降低，且觀察組IGF-1高于對照組，MMP-9、ET-1低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表4 兩組PINP β-CTX水平比較

表5 兩組血清IGF-1 MMP-9 ET-1水平比較

2.6安全性評價：治療期間，兩組均未見嚴重不良反應，且血尿常規及肝腎功能均未見明顯異常。

3 討 論

骨質疏松是一種常見于中老年群體的生理性退行骨骼疾病，其發生與激素、免疫、營養等多種因素相關，臨床表現為腰背疼痛、骨脆性增加，已成為影響老年人生活質量的重要健康問題。使用西醫手段治療后患者產生不良反應的風險較高，療效難以達到預期。而中西醫結合的治療方式可對機體進行整體調節，所產生的治療副作用較小，具有獨特優勢。

中醫將骨質疏松歸屬為“骨痹”、“骨痿”、“骨枯”等范疇，認為該病病位在骨，與脾腎臟腑功能關系緊密，脾主運化、受納及腐熟水谷，充養腎氣；腎藏精，主骨生髓，腎虛則髓衰骨枯；脾腎陽虛則致使陽氣下陷、骨髓失養，而致骨質疏松癥[8]。腎主先天，脾主后天，二者生理上相互促進，病理上相互影響，腎陽虛則造成先天之精難以助力后天脾之運化，脾陽虛則造成后天不足來充養先天之精，二者皆虛則致骨枯肉削，而發為骨質疏松，治則應脾腎同治。

本研究采用健脾益腎壯骨湯治療原發性骨質疏松，方中炙黃芪歸脾經，可改善氣虛乏力之癥、生津養血，黨參具有養氣補血，滋養脾胃之效，兩者聯合是養氣之良方；淫羊藿、肉蓯蓉補腎陽、益精血、強筋骨，補骨脂溫腎助陽，狗脊補肝腎、強腰膝；當歸、紫丹參補血活血，烏藥可引藥入下元，溫腎、行氣止痛；全方共行健養脾胃，滋補腎陽，強健筋骨之功。本研究表明健脾益腎壯骨湯治療骨質疏松能夠提高療效，有效緩解癥狀，改善骨代謝，增強骨密度。這與健脾益腎壯骨湯的組方成分密切相關。健脾益腎壯骨湯可達到脾腎雙補、氣血兼調、筋骨共調，標本兼顧，從而有效防止骨質疏松。現代藥理研究表明，黃芪能夠有效提高機體鈣調素活性，增強成骨細胞活性，利于礦化形成；當歸可發揮類似雌激素樣作用，預防去卵巢大鼠骨丟失；淫羊藿可通過調節雌激素相關靶點而對骨質疏松發揮防治作用；補骨脂中主要成分補骨脂素、異補骨脂素具有改善骨小梁微觀結構、提高骨密度及堿性磷酸酶等藥理作用而發揮抗骨質疏松的效果。王巧靈等[9]研究表明，補腎壯骨湯能夠改善骨質疏松患者骨代謝及骨轉換指標，從而提高療效，這與本研究類似。

在對骨質疏松疾病的臨床研究過程中，通過對病理機制的深入研究發現在其產生及發展過程中多種細胞因子都起到道重要作用。IGF-1作為生長因子家族的重要成員，對于組織器官的修復有促進作用；近年研究發現，IGF-1在成骨細胞分化過程中發揮著關鍵作用，能夠促進成骨細胞分化，進而利于骨形成，提高骨密度[10]。MMP-9能夠促進細胞間質成分的降解，加快鈣鹽代謝，致使鈣磷代謝紊亂，從而導致骨質代謝異常。ET-1可誘導骨質間質成分細胞缺血損傷，抑制新生血管生成，促進膠原纖維等分解，加快骨吸收。研究顯示，骨質疏松患者IGF-1呈低表達，MMP-9、ET-1呈高表達，且與骨密度相關[11]。朱蜀云等[12]認為，中醫治療可能通過改善患者血清IGF-1水平，從而提高骨質疏松療效。楊昌文等[13]指出，二仙湯治療類風濕性關節炎伴骨質疏松療效顯著，其機制可能與下調MMP-9水平有關。本研究表明，健脾益腎壯骨湯能夠升高患者血清IGF-1水平，降低MMP-9、ET-1水平，可以推測這是其防治骨質疏松、增強療效的作用機制之一。

綜上，健脾益腎壯骨湯在治療原發性骨質疏松癥中療效顯著，有效的緩解了癥狀，并增加了骨密度，改善骨代謝，上調IGF-1表達，下調MMP-9、ET-1表達，是一種安全有效的臨床防治方案。本研究樣本量小，其所得結果仍需進一步驗證。