難治性哮喘患者血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1表達水平及與預后的關系

韓麗麗，李明嫻，丁艷艷，李春梅

支氣管哮喘是臨床常見的慢性氣道炎性疾病，病情多遷延不愈。目前臨床治療支氣管哮喘以糖皮質激素和(或)β受體激動劑為主，有利于緩解哮喘病情、控制復發，但仍有5%～10%的患者使用糖皮質激素及聯合用藥方案效果欠佳，全球哮喘防治指南將其定義為難治性哮喘[1]。難治性哮喘患者多病情較重、發作頻繁，傳統用藥包括癥狀控制性用藥、癥狀緩解性用藥，還有免疫抑制劑、生物制劑等新型藥物，各類藥物均有其優缺點[2-3]。目前，對于難治性哮喘尚無理想的藥物和用藥方案，因此積極尋找其治療新靶點是一直以來的研究熱點。本研究回顧性分析收治的難治性哮喘120例的臨床資料，探討難治性哮喘患者血清C反應蛋白(CRP)、烯醇化酶1(ENO1)、髓過氧化物酶(MPO)、纖溶酶原激活物抑制因子1(SERPINE1)表達水平及與預后的相關性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年6月—2019年6月我院收治的難治性哮喘120例的臨床資料。納入標準：符合《難治性哮喘診斷與處理專家共識》[4]中難治性哮喘診斷標準；年齡>18歲者；依從性良好者。排除標準：嚴重臟器功能不全、惡性腫瘤者；合并其他基礎疾病引起的哮喘癥狀加重者；合并其他呼吸系統疾病者。根據隨訪6個月時患者哮喘控制測試問卷(ACT)[5]得分分為預后良好組(ACT得分≥20分)74例和預后不良組(ACT得分<20分)46例。

1.2評估方法 入院時均采集2組外周靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗測定ENO1、SERPINE1、MPO水平，采用散射比濁法測定CRP水平。

1.3觀察指標 比較2組一般資料及血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1表達水平，分析血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1表達水平與預后的關系。

2 結果

2.1一般資料 與預后不良組比較，預后良好組既往重癥哮喘發作次數少、既往緩解期第一秒用力呼吸容積(FEV1)水平高、合并感染比例低、既往規律吸入糖皮質激素比例高、合并基礎疾病比例低(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 2組難治性哮喘一般資料比較

2.2血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1水平 預后良好組CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平低于預后不良組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組難治性哮喘血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1水平比較

2.3血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1水平與預后的相關性 CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平均與ACT得分呈負相關(r=-0.648、-0.692、-0.658、-0.616，P<0.01)。

2.4影響難治性哮喘預后危險因素的多因素Logistic回歸分析 入院時血清CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平是影響難治性哮喘預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響難治性哮喘預后危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.5CRP、ENO1、MPO、SERPINE1預測難治性哮喘預后的效能 ROC曲線顯示，CRP、ENO1、MPO、SERPINE1均是預測難治性哮喘預后的有效指標(P<0.05)。見圖1和表4。

圖1 血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1預測難治性哮喘預后的ROC曲線

表4 血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1對難治性哮喘預后的預測效能

3 討論

難治性哮喘發病機制復雜，對糖皮質激素聯合β受體激動劑的反應性較差，因此治療較困難[6]。既往已有較多研究顯示，哮喘發生發展與慢性炎癥、氣道高反應性和氣道重塑相關[7]。哮喘致病因素較多，多種細胞因子參與疾病發生發展，炎性因子是其中較主要的一類；而氧化應激反應能造成細胞膜脂質過氧化，加速氣道損傷，因此公認在哮喘病理生理學中具有重要作用[8]。SERPINE1是纖維蛋白溶解系統的主要抑制劑，近年來有研究發現其能通過加重細胞外基質沉積，對氣道重塑產生影響[9]。故本研究分析上述因子在難治性哮喘患者血清中表達水平，以期為臨床改善患者預后提供更多有效信息。

T淋巴細胞不僅可導致慢性氣道炎癥反應、氣道重塑和癥狀，還可能在過敏性免疫反應的發生過程中起重要作用[10]。大量炎性介質釋放導致氣道高反應性，并造成氣道阻力增大，使哮喘患者出現喘息等癥狀。相關研究報道，CRP水平與哮喘發作、治療效果相關[11]。MPO是機體中重要的過氧化物酶，主要功能是參與活性氧的生成，其水平代表機體大部分氧化能力[12]。但MPO高表達會通過過氧化作用損傷氣道上皮細胞，刺激上皮下的成纖維細胞和平滑肌細胞增殖，參與氣道重塑。同時氧化應激造成的氣道上皮損傷也會導致哮喘患者炎癥過程加重，使其病理表現更嚴重[13]。ENO1作為自身抗原與重癥哮喘有關，能誘導細胞毒性對抗上皮抗原ENO1而損傷氣道上皮細胞[14]。而SERPINE1作為纖溶酶原抑制因子，一方面可通過抑制纖溶和基質金屬蛋白酶活化，促進纖維蛋白和細胞外基質沉積；另一方面又能影響氣道平滑肌細胞增殖[15]，綜合促進氣道重塑。本研究結果顯示，預后良好組CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平均低于預后不良組,且均與ACT得分呈負相關關系；同時CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平是影響難治性哮喘預后的危險因素，高水平CRP、ENO1、MPO及SERPINE1的狀態意味著患者炎癥反應、氧化應激反應較重,且纖溶系統功能紊亂，預示預后狀況不佳。

本研究結果還顯示，CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平能作為預測難治性哮喘預后的有效指標，其中MPO是預測效能最高的指標；其次是SERPINE1，二者敏感度和特異度均相對較好，也可進行多指標聯合應用以保證預測的準確性。哮喘反復發作既會對患者的身心健康造成影響，又會在急性發作中釋放大量炎性因子，影響患者氣道重塑進程，進而使患者預后狀況受到干擾。因此，準確地對難治性哮喘患者預后進行預測，有利于臨床醫師制定合理治療方案。本研究中MPO最佳截斷值為>850.23 U/L，SERPINE1最佳截斷值為>14.67 μg/L，可為臨床實際應用提供參考。

綜上所述，血清CRP、ENO1、MPO及SERPINE1水平均與ACT得分呈負相關關系，是影響難治性哮喘預后的危險因素。難治性哮喘患者血清CRP、ENO1、MPO、SERPINE1水平較高者預后較差。