阿加曲班不同抗凝強度在高出血風險急性ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術中的療效及安全性比較

王中明 鄭海軍 曾輝 晉輝 劉靜 韓風杰 邱翠婷 張建軍

1河南大學附屬焦作市人民醫(yī)院心內(nèi)科（河南焦作454002）；2首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院心內(nèi)科（北京100020）

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）作為急性ST 段抬高型心肌梗死（acute myocardial infarction，STEMI）患者開通閉塞冠狀動脈的最有效手段已成為業(yè)內(nèi)的共識［1］，因患者在PCI 圍手術期仍為血栓形成的高風險狀態(tài)，術中和術后都要求進行充分、及時、有效的抗凝治療。但與此同時，抗凝治療伴隨著局部與全身出血概率增高的風險［2］。尤其是高齡、糖尿病、腎功能不全、低體重等高出血風險患者更易發(fā)生出血事件［3-4］。因此，選擇既能有效抗凝又可降低出血并發(fā)癥的抗凝劑成為手術能否成功的關鍵舉措。近年來，阿加曲班作為新型直接凝血酶抑制劑，在歐美國家高出血風險PCI 術中得到廣泛應用。相對肝素類抗凝血劑，它具有高度選擇性、起效快、代謝快、時間窗寬、經(jīng)肝代謝、無腎毒性和出血風險低的優(yōu)點，療效及安全性優(yōu)于比伐盧定［5］，更適合需要短期高強度抗凝，尤其是高出血風險的患者，因其停藥后凝血功能恢復更快［6］。但目前有關高出血風險急性心肌梗死患者在PCI 中應用阿加曲班的劑量和維持活化凝血時間（activated cloting time，ACT）的目標范圍尚未統(tǒng)一，相關研究較少。為此，本研究對高出血風險急性心肌梗死患者在PCI 中采用不同劑量阿加曲班和維持不同ACT 的目標范圍進行分組，并對其的臨床療效及安全性進行觀察隨訪，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象2017年1月至2020年12月在焦作市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科病房，選取需要行PCI的高出血風險STEMI 患者156 例。入選標準：（1）年齡65～80 歲；（2）診斷符合2017年歐洲心臟病學會（ESC）公布的《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中的STEMI 診斷標準［7］，發(fā)病時間＜12 h；（3）出血風險CRUSADE 評分＞40 分，屬于高出血風險［8］；（4）符合行PCI 手術適應證；（5）患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）患者長期口服華法林，PCI 術前48 h 內(nèi)已用靜脈溶栓藥物，PCI 術前12 h 內(nèi)皮下注射低分子肝素，或PCI術前4 h 內(nèi)已靜脈注射普通肝素；（2）近1 個月內(nèi)有大手術、深部穿刺或活動性出血病史；（3）合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴重肝功能不全等；（4）存在抗凝或PCI 術禁忌，或?qū)Π⑺酒チ帧⒙冗粮窭住⒓忧唷⑻娓袢鹇濉⒏嗡亍⒌庠煊皠┑人幬镞^敏。按照隨機數(shù)字表法將所有患者分為A、B、C 3組，每組52 例，采用雙盲法試驗。本研究經(jīng)焦作市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法三組患者在PCI 術前及術后均給予阿司匹林腸溶片+替格瑞洛或+氯吡格雷。同時依據(jù)病情給予相應的冠心病二級預防治療，如他汀類藥物、ACEI/ARB類藥物和β受體拮抗劑。患者均采用Seldinger 法穿刺右側橈動脈，置入6F 或7F 鞘管，通過鞘管注入普通肝素3 000 U，行冠脈造影，明確梗死相關動脈（infarction related artery，IRA），評估IRA 血栓負荷及術前心肌灌注指標。三組患者術中均靜脈注射國產(chǎn)阿加曲班（規(guī)格：10 mg/20 mL，達貝，天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20050918），但給藥劑量及設定維持ACT目標范圍不同：A 組先給予負荷劑量165 μg/kg 靜脈注射，之后以（260 ～310）μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，及時調(diào)整劑量維持ACT 在（200 ～249）s 區(qū)間內(nèi)至術畢；B 組先給予負荷劑量200 μg/kg 靜脈注射，之后以（325 ～375）μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，及時調(diào)整劑量維持ACT 在（250 ～300）s 區(qū)間內(nèi)至術畢；C 組先給予負荷劑量235 μg/kg 靜脈注射，之后以（390 ～440）μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，及時調(diào)整劑量維持ACT 在（301 ～350）s 區(qū)間內(nèi)至術畢［9］。PCI 術畢再次行冠脈造影，觀察支架位置及心肌灌注指標，手術完成。以殘余狹窄≤20%，術畢TIMI血流Ⅲ級定義為PCI 手術成功。

1.3 觀察指標

1.3.1 ACT 值的動態(tài)變化在導管室內(nèi)應用ITC Hemochron Jr. Signature 型全血血凝測定儀（美國International Technidyne Corporation 公司生產(chǎn)，國食藥監(jiān)械進字2008 第2401140 號），分別于阿加曲班給藥前和給藥后5、10、30 min 以及停藥即刻、停藥后30、60 min 檢測并記錄活化凝血時間（activated cloting time，ACT）的動態(tài)變化。

1.3.2 心肌灌注指標PCI 術前后均由2 名獨立術者進行評價并記錄。檢測兩組患者心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級、TIMI 心肌灌注分級（TIMI myocaidial perfusion grade，TMPG）、校正TIMI 血流計幀數(shù)（corrected TIMI frame count，cTFC）。即cTFC=左前降支幀數(shù)/1.7。

1.3.3 出血事件觀察并記錄三組患者PCI 術后7 d 內(nèi)的出血事件。出血程度參照TIMI 出血分級標準［10］分為：（1）大量出血：包括嘔血、大量血便或顱內(nèi)大出血，臨床可見明顯出血（包括影像學診斷）使血紅蛋白下降≥50 g/L 或紅細胞比容下降≥15%；（2）少量出血：自發(fā)性肉眼血尿、咯血、嘔血、血便，臨床可見出血（包括影像學診斷）使血紅蛋白下降≥30 g/L 或紅細胞比容下降≥10%，臨床未見出血（包括影像學診斷）而血紅蛋白下降≥40 g/L但≤50 g/L，或紅細胞比容下降≥12%，但≤15%；（3）微量出血：臨床可見輕微出血，包括鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜出血、穿刺部位瘀斑或血腫、肉眼血尿，但失血程度未達到以上標準。

1.3.4 主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac events，MACE）PCI 術后6 個月內(nèi)，通過電話、門診復查進行定時隨訪，MACE 包括再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、靶血管血運重建、腦梗塞、腦出血、心力衰竭、心源性死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料符合正態(tài)分布以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，正態(tài)分布方差齊的組間兩兩獨立樣本間比較采用t檢驗，偏態(tài)計量資料采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗；不同時間點重復測量數(shù)據(jù)的比較采用重復測量方差分析。計數(shù)資料以率表示，組間等級資料采用秩和檢驗；組間非等級資料比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料三組患者的性別、年齡、發(fā)病時間、實驗室指標、危險因素、體質(zhì)量指數(shù)等之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

2.2 ACT 值動態(tài)變化術中ACT 值監(jiān)測結果顯示：給藥后10 min 至停藥，A 組（52 例）均在（200 ～249）s；B 組（52 例）均在（250 ～300）s；C 組（52 例）均在（301 ～350）s。達到了研究對分組的要求。各時間點三組患者ACT 值之間比較采用單因素方差分析，給藥前三組患者ACT 值之間比較（P＞0.05），差異無統(tǒng)計學意義；給藥后三組患者ACT值之間比較（均P＜0.001）；給藥后ACT 值動態(tài)變化的比較，采用重復測量方差分析，A 組ACT 值低于B 組（F組間= 615.384，P組間＜0.001）；B 組ACT 值低于C 組（F組間=1246.550，P組間＜0.001）。見表1。

表1 三組患者ACT 值動態(tài)變化的比較Tab.1 Comparison of ACT value dynamic change among three groups ±s，s

表1 三組患者ACT 值動態(tài)變化的比較Tab.1 Comparison of ACT value dynamic change among three groups ±s，s

組別A 組（n=52）B 組（n=52）C 組（n=52）F 值P 值重復測量方差分析給藥前163.1±19.2 158.8±15.4 155.7±18.1 2.267 0.107 F 時間=1 147.191，F(xiàn) 組間=615.384，F(xiàn) 交互=96.759；P 時間＜0.001，P 組間＜0.001，P 交互＜0.001給藥后5 min 193.4±15.2 215.0±14.5 249.8±15.5 185.373＜0.001給藥后10 min 222.7±12.0 268.8±11.0 324.9±12.1 989.169＜0.001給藥后30 min 223.1±11.8 274.4±11.1 325.7±12.7 967.605＜0.001停藥即刻223.6±10.3 278.0±13.4 322.4±11.7 904.245＜0.001停藥后30 min 161.1±11.0 163.7±13.4 218.5±16.1 293.935＜0.001停藥后60 min 160.6±14.2 164.64±15.9 186.0±15.0 43.104＜0.001

2.3 心肌灌注水平PCI 術前A 組與B 組、B 組與C組患者TIMI血流分級、TMPG分級及cTFC幀數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。PCI術后B組患者的心肌灌注指標（TIMI血流分級、TMPG 分級、cTFC 幀數(shù)）均優(yōu)于A 組（P= 0.012、0.006、0.005）；B 組與C 組患者的心肌灌注指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2-3。

表2 3 組患者PCI 術前心肌灌注水平的比較Tab.2 Comparison of myocardial perfusion level among three groups before PCI 例（%）

表3 3 組患者PCI 術后心肌灌注水平的比較Tab.3 Comparison of myocardial perfusion level among three groups after PCI 例（%）

2.4 出血事件PCI 術后7 d 內(nèi)，A 組出血事件發(fā)生率與B 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.057）；B 組出血事件發(fā)生率低于C 組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.216，P=0.022）。見表4。

表4 3 組患者PCI 術后7 d 內(nèi)出血事件發(fā)生率的比較Tab.4 Comparison of incidence of internal bleeding events 7 days after PCI among three groups of patients 例（%）

2.5 MACEPCI 術后6 個月內(nèi)，B 組MACE 發(fā)生率低于A 組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 4.308，P=0.038）；B 組MACE 發(fā)生率與C 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 三組患者PCI 術后6 個月內(nèi)MACE 發(fā)生率的比較Tab.5 Comparison of the incidence of MACE within 6 months after PCI among three groups of patients 例（%）

3 討論

本文結果顯示，PCI 術中三組患者按照設定的阿加曲班不同給藥劑量及維持ACT 目標范圍進行給藥，迅速獲得了ACT 不同目標范圍的分組：A 組（52 例）均在（200 ～249）s；B 組（52 例）均在（250 ～300）s；C 組（52 例）均在（301 ～350）s，達到了研究對分組的要求。同時每組患者的抗凝強度ACT 水平隨著阿加曲班給藥量的增加而升高。可見阿加曲班的劑量-抗凝效應呈量效關系，說明ACT 值的變化幅度與阿加曲班給藥劑量呈現(xiàn)劑量、濃度依賴性［11］。靜脈注射阿加曲班起效迅速，可在5 min內(nèi)達到PCI 的有效抗凝范圍（ACT ＞225 s），并可始終保持穩(wěn)定有效的血藥濃度，停藥后ACT 水平迅速回落至基礎值，說明阿加曲班沒有蓄積性。在相當寬的劑量范圍或者抗凝水平內(nèi)無明顯出血，抗凝強度和安全性可以預測和控制［12-13］。因為阿加曲班是一種高選擇性直接凝血酶抑制劑，其分子質(zhì)量小，對于游離的和與血凝塊結合的凝血酶均能發(fā)揮作用［14］。其可穿過纖維蛋白柵欄，可直接進入到血栓內(nèi)部，通過與凝血酶催化位點可逆性結合，直接抑制已經(jīng)與纖維蛋白結合的凝血酶，發(fā)揮抗凝作用［15］。同時還能阻斷凝血瀑布的正反饋，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生［16］。與普通肝素不同，它無抗原性，構效關系明確，其作用不依賴于抗凝血酶Ⅲ，不會被蛋白酶分解，不與血漿蛋白結合，個體差異小，有效的血藥濃度易于穩(wěn)定［17］。其代謝快，半衰期39～51 min，比肝素類藥物半衰期短［18］。阿加曲班主要通過肝臟代謝，腎功能不全時無須減量，肝功能不全時應適當減量，并必須加強監(jiān)測［19］。阿加曲班與肝素抗體無任何交叉反應，不會誘發(fā)HIT 抗體或抗血小板抗體的產(chǎn)生，其發(fā)揮抗凝作用不影響血小板功能，不引起血小板數(shù)量減少，不會導致出血時間延長［20］，因此，其安全劑量范圍均較寬。

本文結果發(fā)現(xiàn)，三組患者維持三個不同ACT目標范圍，其心肌灌注指標、出血風險及臨床預后也出現(xiàn)明顯不同。PCI 術畢即刻，B 組和C 組患者的心肌灌注指標均優(yōu)于A 組；PCI 術后7 d 內(nèi)，A 組和B 組患者的出血事件發(fā)生率均低于C 組；PCI術后6 個月內(nèi)，B 組和C 組患者的MACE 發(fā)生率均低于A 組。綜合分析，B 組維持ACT（250 ～300）s，其同時滿足了心肌灌注好、出血事件少、臨床預后好三個方面，因此B 組的抗凝方案為高出血風險STEMI 患者的較優(yōu)抗凝方案。對于高出血風險STEMI 患者的患者，建議應用阿加曲班給予負荷劑量200 μg/kg 靜脈注射，之后以（325 ～375）μg/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，及時調(diào)整劑量維持ACT 在250 ～300 s 區(qū)間內(nèi)至術畢。其抗凝療效較好，出血發(fā)生率較低，安全性較好。但本研究也存在一定的局限性，作為單中心研究，樣本量較少，隨訪時間僅有6 個月。根據(jù)既往常規(guī)抗凝維持ACT 范圍（200 ～350）s 人為地均等劃分為3 個區(qū)域，最終發(fā)現(xiàn)（250 ～300）s 為相對較好方案，尚不足說明其為最佳方案。更科學的ACT 維持范圍仍有待大規(guī)模、多中心、長期隨訪的臨床試驗進一步驗證。