腎素-血管緊張素系統與心房顫動的研究進展

王瑤 陳桂英

心房顫動是臨床中常見的心臟系統疾病。房顫患病率與高血壓、心瓣膜疾病、心力衰竭、冠心病等有密切的關系[1]。有研究發現，心房顫動與年齡有有非常緊密的聯系，年齡越大，患病率越高，心房顫動發生頻率越高，特別是>70歲老人，產生疾病的概率更高[2,3]。腎素-血管緊張素系統的成分主要包括腎素、血管緊張素原(AGT)、血管緊張素轉換酶(ACE)、血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，這些成分在心臟中均有表達，并且參與心臟病的發生和發展[4]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)主要參與了心房的電重構和結構重構，促使心肌纖維增生和心肌肥大，從而引發心律失常[5]。腎素-血管緊張素系統最重要的組成部分是AngⅡ，因此，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)在心房顫動的防治中具有極其重要的作用。

1 心房顫動產生的原因

引發心房顫動的原因有很多，包括內因和外因。內因：(1)遺傳因素：多種基因可以導致房顫的形成，是房顫形成和發展的主要因素[6,7]；(2)身高、體重、性別和年齡因素：身高、體重、性別和年齡均是引發心房顫動的內因。外因：(1)心血管因素：高血壓、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭、瓣膜病、心包疾病、心肌炎、先天性心臟病和心律失常均能引發心房顫動；(2)非心血管因素：炎性反應、睡眠呼吸暫停綜合征、甲亢[8]、肺腫瘤、糖尿病、電解質紊亂、低溫，過量飲酒、吸煙，包括季節也與房顫發生有關。心肌成纖維細胞的異常增殖與分泌外基質與心肌纖維化有密切關系[9]。

心肌組織纖維化是引發心房顫動的最重要機制，TGF-β1/Smad信號通路在心肌細胞增殖中發揮激活作用，AngⅡ能夠抗心肌細胞纖維化，引起細胞凋亡；而轉化生長因子β1(TGF-β1)等細胞調節因子能夠促心肌細胞纖維化，引起細胞增生，甚至是肥大[10]。

2 心房顫動的臨床表現

心房顫動的臨床表現有很多，主要是心悸、眩暈、胸部不適和氣促。心悸時，感到心跳加快，渾身乏力，感覺疲勞；眩暈時，頭暈眼花，意識不清，甚至昏迷倒地；胸部不適時，心前區疼痛難忍、有強烈的壓迫感，患者感到呼吸不通暢；氣短時，如果患者在休息但仍會感覺到呼吸困難，身體不適[11]。心房顫動正在進行時，心房收縮功能喪失，血液在心房內淤滯，形成血栓，血栓脫落后可隨著血液至全身各處，導致腦卒中、腦出血、肢體動脈栓塞等，嚴重者危及生命[12]。

3 腎素-血管緊張素系統

腎素-血管緊張素系統具有保持人體內環境穩定性的功能，通過自分泌和旁分泌參與腎臟腎素、AGT、ACE等激素的產生，從而參與病理生理過程[13]。血液循環中的腎素，它可把來源于肝臟的AGT轉化為AngⅠ，再在ACE的作用下轉化為AngⅡ，然后通過組織中AngⅡ受體發揮作用。腎素-血管緊張素系統是一條完整的鏈接，任何一個環節被阻斷，均能抑制腎素-血管緊張素系統的作用。腎素-血管緊張素系統具有多種雙重調節效應和體系內外的自穩態調節功能，既可促進組織重建，又有抗病理性重建作用。

4 腎素-血管緊張素系統對心臟的損害

腎素-血管緊張素系統造成心臟的損害的方式有很多：(1)腎素-血管緊張素系統能夠促進心肌細胞內鈣離子從肌漿網內釋放出來，從而改變細胞膜上鈣離子通道的通透性，增加鈣離子內流，使心肌細胞內鈣離子濃度升高，增強心肌收縮力；(2)腎素-血管緊張素系統還作用于心臟傳導系統，使心率減慢，心排出量降低；(3)腎素-血管緊張素系統可促進心肌蛋白質合成，促進心肌細胞增生、肥大，使心室壁增厚，管腔縮小，影響心臟的舒張功能；(4)在心肌缺血或梗死時，DNA合成增加，成纖維細胞生成的膠原增加，常引起心室纖維化；(5)在心肌缺血及再灌注情況下影響心肌代謝及心臟電活動的穩定性，加重缺血時的心肌損傷和促發室性心律失常。腎素-血管緊張素系統通過水鈉潴留和血管收縮而增加血容量和回心血量，增加心臟前負荷，加重心衰，同時心衰又激活腎素-血管緊張素系統，形成惡性循環，最終導致全心擴大和終末期損害[14]。

5 腎素-血管緊張素系統引發心房顫動

在循環系統中，腎素-血管緊張素系統對于調節腎臟、腎臟及血壓穩態具有重要作用。而其組織的腎素-血管緊張素系統則參與調控自身細胞的增殖及分化，誘導心肌纖維化[15]。

心房組織的結構重構和電重構是心房顫動發生和維持的主要機制[16]。而RASS在心房的結構重構和電重構中發揮著重要作用。心房顫動可導致其電生理功能變化，誘導房顫發生并推動其進展，這一過程即為心房電重構。心房組織動作電位時程及有效不應期(AERP)減小，不應期離散度攀升，生理頻率降低，反向改變或消失是導致心房顫動的肌電生理特征。資料顯示，發生房顫較短時間內即可導致心房AERP減小并長時間維持，其維持時間可長達幾天或更久，心房AERP減小可導致波長縮短，致使心房功能性折返大量產生，導致其自發終止能力降低，房顫持續發生[17]。

心房電重構主要是由于房顫發生時心房除極頻率非常高，除極動作電位可導致鈣離子通道通透性發生改變，造成鈣離子大量內流，進而誘導肌漿網釋放大量鈣離子，導致心房肌細胞內鈣離子超負荷。鈣離子超負荷可導致細胞生存危機，從而誘發細胞發生即時防衛反應，抑制鈣離子通道活性，下調鈣離子通道的基因表達，減少了鈣通道蛋白合成，使鈣通道不能形成自身保護機制[18]。即時防衛反應可促進氯離子、鉀離子外流，致使心肌動作電位平臺期縮短以及鈣離子引起的動作電位時間縮短，提高心房肌對高頻激動的耐受能力，促進心房內產生復雜折返子波，增加了心房的跳動速率[19]。

心房結構重構主要有心房細胞凋亡、肌原纖維溶解以及間質纖維化等特征，在上述特征中，間質纖維化是誘發心房顫動并促進其進展的重要因素。間質纖維化可導致心房間質沉積大量膠原，且排列紊亂、比例失調，致使沖動傳導連續性降低，沖動傳導空間嚴重離散，心房折返子波數量、速度顯著增加，折返環大小發生復雜變化，最終引發心房顫動[20]。心房結構重構主要是由于鈣離子通道能力降低，心房肌的張力下降，心房逐漸擴大，RASS被激活，TGF-β1/Smad信號通路中的細胞調節因子表達增加，促使心房肌纖維增生，心房的電活動增加，造成心房顫動發生[21]。

心房收縮功能重構(ACR)也是導致心房顫動的重要機制。發生心房顫動后，其收縮功能持續降低或喪失，長期房顫患者，即便竇性心律恢復，心房功能也難以快速恢復，部分患者甚至無法恢復正常[22]。目前，對于ACR發生的機制尚不完全清晰，既往研究多認為ACR的發生和心房顫動電復律狀態下的電休克關系密切[23]。研究發現，L型鈣電流下調是導致ACR的重要機制，進一步研究發現，L型鈣電流對肌漿網釋放鈣離子、心肌細胞鈣離子水平具有決定性的作用，L型鈣電流下調，鈣離子活性降低，鈣離子在心房肌細胞生理活動尤其是興奮-收縮耦聯中的利用率降低，心房肌的收縮功能也隨之降低[24]。

6 AngⅡ在心房顫動發生中的作用

有研究表明，AngⅡ可以使副交感神經發生病理性重構，從而誘發心臟心房的電重構，二者關系密切[25]。心房內壓力升高后使ACE含量增加，促使血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)的基因表達提升，AngⅡ水平上調，引發心房顫動。

AngⅡ可經引發電重構致使心房顫動發生[26]。AngⅡ結合其受體可生成三磷酸肌醇及二酰基甘油，二酰基甘油可導致蛋白激酶C激活，加快Na+-H+交換進程，提高細胞內鈉離子水平，進而促進鈉離子-鈣離子交換，致使鈣離子內流[27]。三磷酸肌醇可經結合肌漿網中的相關受體促進肌漿網產生大量鈣離子，提高細胞內鈣離子水平，致使鈣離子超載，刺激心肌細胞，引發其應激反應，降低鈣通道活性，抑制2期動作電位鈣離子進入細胞，縮短2期動作電位時間，從而縮短動作電位時程[28]。此外，細胞內鈣離子水平升高可導致鈣離子依賴的氯、鉀通道激活，導致內向電流小于外向電流，促進心肌復極，縮短不應期，誘導心房電重構，引發心房顫動并促進其進展。而早期心房顫動即可上調鈣電流，促進鈣離子內流，致使細胞內鈣離子水平升高，導致惡性循環[29]。

AngⅡ可經調控L-型鈣通道致使心房顫動發生[30]。研究證明，AngⅡ調控L-型鈣通道失常是導致心房顫動的重要因素。在心肌細胞中，AngⅡ可經上調T型鈣電流抑制L型鈣電流，從而縮短平臺期，誘導心房快速激動，導致心房電重構[31]。而持續性心房顫動可增加心房壓力負荷及容積改變，促進心肌局部合成AngⅡ，誘導心房顫動并維持其進展[32]。

AngⅡ可誘導心房肌產生鈣火花導致心房顫動發生，鈣火花可激活起搏點細胞，提高其自動性，起搏點細胞異常自動性可導致心律失常，致使心房顫動發生[33]。研究證明，AngⅡ可顯著提高自發鈣火花的頻率、放電時間、鈣火花峰值時間以及共聚焦成像測量的衰減時間[34]。此外，AngⅡ在心房含量提高后，促使成纖維細胞膠原合成，引發心房肌纖維化，導致心房結構重構[35]。二者共同觸發了心房顫動的發生和維持。

7 腎素-血管緊張素系統與心房顫動心房肌細胞凋亡

細胞凋亡(apoptosis)指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。當心房肌細胞凋亡時，參與心房顫動的心房結構重構和舒縮功能降低，半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)蛋白表達顯著增多，bcl-2蛋白表達顯著減少。腎素-血管緊張素系統激活與心房顫動心房肌細胞凋亡關系密切。一方面，AngⅡ能夠通過AT1和AT2受體引起心房肌細胞凋亡。另一方面，活化的核因子在p53介導的細胞凋亡中發揮重要作用。

8 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)研究進展

AngⅡ是RAS中最為重要的活性激素，它在心臟疾病的病理生理中起著重要的作用。AngⅡ有兩個亞型AT 1受體和AT 2受體，AngⅡ主要是由AT 1受體介導，從而發揮生物學作用[36]。AT2受體是一種含有363個氨基酸的蛋白質，有7個跨膜疏水區域，膜外有N-糖基化位點和決定其與配基結合的保守區[37]。AT2受體的與腎小管的重吸收功能、飲水功能有關。有研究發現，AT2受體參與了細胞增殖、凋亡和生長[38]。AngⅡ對腎臟、腦血管均有保護作用，可以抑制腫瘤的發生和發展。特別是AngⅡ對心臟疾病有一定的治療作用，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟、肺源性心臟病、風濕性心臟病、高原性心臟病、慢性肺源性心臟病、先天性心臟病。

9 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)對心房顫動的作用

ARB有保護心臟的作用，有利于高血壓病心肌肥厚的緩解；能保護腎臟，防止腎間質纖維化，延緩蛋白尿產生；能保護腦血管，預防腦卒中的發生。還有抗動脈粥樣硬化作用，改善冠脈血流，防止動脈粥樣硬化。對于高血壓所致房顫，有一定預防作用。AngⅡ作用是通過相應受體實現的，AngⅡ介導的受體收到抑制、可以預防血管收縮，從而起到預防心房顫動的作用。ARB是一類作用于腎素-血管緊張素系統的藥物，抑制腎素-血管緊張素系統對壓力感受體反射的調控，提高敏感性，對交感神經興奮具有抑制作用，并介導中樞及外周交感神經的加壓作用。ARB藥物在臨床上，依據化學結構的不同可分為兩類：(1)聯苯四氮唑類(氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦)；(2)非聯苯四氮唑類(依普羅沙坦、替米沙坦)。主要應用于治療高血壓、冠心病和性心力衰竭等等。ARB的主要作用是阻斷AT1，從而使心臟的結構重構和電重構發生異常。ARB藥物可以使心房的血管擴張，減輕了心臟充盈時的容量負荷和收縮時的壓力負荷，逆轉心臟重構[39,40]。有研究發現，ARB中的氯沙坦主要作用是調高鈣離子通道相關基因的表達水平，使得鈣離子通道變性，從而起到減輕心臟重構的發生[41]。有研究表明，ARB中的纈沙坦通過降低AngⅡ的產生，抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號通路激活，達到阻止心房重構[42]。還有研究表明，ARB中的厄貝沙坦通過上調心房肌中鈉離子通道的密度，延長動作電位持續時間，使心臟處于正常的電位狀態[43,44]。朱因因[45]研究發現，依普羅沙坦可用于治療高血壓和腦血管疾病。申潔[46]研究發現，替米沙坦對心肌重構的良性作用，延緩了心臟形態學和功能重構，進而延緩和減少房顫的復發，減少心臟不良事件的發生。

10 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)預防心房顫動的臨床研究

ARB 預防治療心房顫動的臨床效果非常有效。陳海霞[47]研究表明，胺碘酮聯合氯沙坦治療房顫比單用胺碘酮的效果更為顯著。患者長期單服胺碘酮，左心房內徑無明顯變化，但患者聯合長期用藥，左心房內徑明顯減小，房顫的轉復和竇律的維持較為理想。謝艷[48]研究表明，胺碘酮聯合纈沙坦治療冠心病陣發性房顫能更加有效地減少房顫的復發，對轉復后竇性心律的維持、左房內徑的改善明顯優于單用胺碘酮，有良好的安全性和療效，減少血栓發生的風險，改善預后，提高患者的生活質量，延長患者的生命，值得在臨床上推廣。范宇鳴等[49]研究表明，胺碘酮與厄貝沙坦聯合治療組6個月后竇性心律維持率明顯高于單個治療的對照組，差異有統計學意義；聯合治療組6個月內左房大小明顯小于單個治療的對照組，差異有統計學意義。劉素華[50]研究表明，替米沙坦聯合胺碘酮治療急性心肌梗死合并心房顫動的總有效率顯著高于單獨使用胺碘酮治療的對照組；替米沙坦聯合胺碘酮治療急性心肌梗死合并心房顫動的心率水平顯著優于單獨使用胺碘酮治療的對照組。劉文立等[51]研究發現，坎地沙坦酯聯合胺碘酮治療組患者的治療總有效率顯著提高，治療組患者的心房顫動情況明顯改善。聯合用藥在陣發性心房顫動患者的竇性心律維持上起到協同作用，抑制心房改變，延緩心房擴大，治療心房顫動的療效顯著，且具有較高的安全性，且不良反應少。

隨著我國人口老齡化程度的不斷加快，老齡人口的增多，心房顫動的發病率大大增加。通過調節腎素-血管緊張素系統來控制心血管疾病的發展已成為治療的熱點。已經了解到遺傳異質性是心房顫動發生的根本內因；外因是該疾病發生發展的第二位原因。所以要從內因和外因兩方面入手來防治此疾病。目前心房顫動理想的治療方法是通過藥物治療，但是單個藥物使用后的效果不甚理想，不能改善患者的預后，而藥物聯合使用治療心臟疾病的效果具有比較廣泛的前景。近幾年來，心房顫動的預防和治療成為研究者的關注熱點，希望能夠通過一種比較理想的治療方法，降低心血管疾病的發病風險，達到一種比較好的臨床效果。