血液透析患者肝功能指標與不良臨床結局的關系研究進展

宋曦玉，何麗潔

1空軍軍醫大學基礎醫學院，西安 710032；2空軍軍醫大學西京醫院腎臟內科

終末期腎病（ESRD）患者獲得腎臟移植的可能性很小，主要通過透析來維持生存。與腹膜透析相比，血液透析更加高效，能夠在短時間內清除患者體內毒素和多余水分。近年來，雖然血液透析技術不斷優化，但血液透析患者病死率仍較高，其中心血管疾病（CVD）事件是導致死亡的主要原因［1］。因此，有必要探索高效的生物標志物來預測血液透析患者的不良臨床結局，從而采取措施改善預后。肝功能指標在反映肝臟生理功能及肝臟疾病的診斷中發揮重要作用。研究發現，許多常用肝功能指標可作為肝外疾病的生物標志物，其中有一些可能與血液透析患者的臨床結局有關。現就血液透析患者肝功能指標與不良臨床結局（全因死亡、CVD相關死亡、感染相關死亡、住院時間增加等）關系的相關研究綜述如下，以期延緩疾病發展，改善高危人群預后。

1 肝酶與血液透析患者不良臨床結局的關系

血清肝酶對肝功能障礙和損傷高度敏感，近年研究發現，一些血清肝酶也是影響透析患者臨床結局的指標，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰轉肽酶（GGT）。

1.1 ALT與AST ALT、AST統稱轉氨酶，主要存在于肝臟、心臟等組織中。早前已有報道顯示，接受血液透析治療的慢性腎臟病患者血清轉氨酶水平較低，對此研究者們提出了多種解釋，包括血液稀釋、吡哆醇缺乏、高同型半胱氨酸血癥、遺傳變異和脂質代謝紊亂等［2］。RAVEL等［3］進行了一項大型隊列研究，結果表明，在接受維持性血液透析的患者中，AST水平15～20 IU/L者生存率最高，而更高的AST水平（＞20 U/L）與較高的全因死亡率增加相關。WERFEL等［4］的結果支持這一發現，他們強調AST的預后價值，并認為血液透析患者死亡可能與CVD有關，而ALT水平與CVD相關病死率沒有類似的相關性。一些最新的研究表明，進行維持性血液透析的新型冠狀病毒肺炎患者住院期間的AST水平可用于預測其死亡風險，需要引起重點關注［5］。

綜合現有報道，我們發現，評估肝功能和治療肝臟疾病可能會給血液透析患者的生存帶來益處。目前研究尚未闡明血液透析患者AST變化的病理生理學機制，而且研究結果中AST異常增高的程度相對有限。盡管已有報道顯示ALT和AST/ALT可作為腹膜透析患者CVD發生風險和全因死亡率的預測因子［6］，但還沒有充足證據表明它們與血液透析患者不良預后的關系。此外，已有報道顯示，改善飲食和生活方式可作為有效的輔助治療手段，有助于調節肝功能和肝酶水平以降低患者的CVD病死率［7］。

1.2 ALP ALP是一種水解酶，可在多種組織中表達，但在骨、肝、胎盤和腎組織中表達較高，常被用作肝臟或骨骼疾病的標志物，反映骨骼的轉換和代謝情況。越來越多的證據表明，ALP可通過水解動脈壁上的焦磷酸來促進血管鈣化，這與患者較高的病死率有關。除此之外的潛在機制還包括炎癥和25-羥基維生素D缺乏［8］。

基于此，許多學者開展了針對ALP與腎臟疾病進展相關性的研究。血清ALP水平升高被認為與血液透析患者全因死亡率、CVD相關病死率、感染相關病死率及住院率等升高獨立相關。且ALP與磷、血清全段甲狀旁腺激素等組成的聯合變量都被證實對維持性血液透析患者病死率有影響［9］。但也有薈萃分析表明，血清ALP水平對血液透析患者CVD死亡風險的預測效果不明確［10］，這與以往研究中普遍持有的觀點相悖，推測可能是由于不同的ALP參考范圍、病例數及觀察期間對治療措施的各種干擾所致。在此基礎上，WAZIRI等［11］在南非維持性血液透析患者中開展了研究，發現高血清ALP水平與患者病死率呈正相關。WANG等［12］的研究顯示，ALP與病死率的相關性不會因為殘余腎功能的改變而變化。SUMIDA等［13］發現，發生ESRD前6個月，患者血清ALP水平越高，透析開始后的全因死亡率、CVD相關病死率和感染相關病死率越高。

目前，絕大多數研究支持ALP升高是血液透析患者死亡的獨立危險因素。ALP作為一項簡易、廉價的檢測指標，可用于識別ESRD進展或死亡風險較高的血液透析患者。但考慮到一些不一致的結論存在，未來有必要設計更多前瞻性研究論證以上結論。現有相關研究內容已經擴展到更廣泛的種族范圍、更細化的時間窗，并且研究了ALP與CVD和死亡之外的不良臨床結局的關聯，這些都表明，ALP在血液透析患者的治療中有較好的應用價值。

1.3 GGT GGT被用作過度飲酒和肝功能異常的血液標志物。在哺乳動物中，GGT可裂解細胞外抗氧化劑谷胱甘肽，因此其通常被認為是氧化應激的早期敏感標志物。既往研究表明，GGT水平升高與多種疾病發生風險增加有關，如糖尿病、高血壓、代謝綜合征和充血性心力衰竭等，在腎臟疾病方面，高水平的血清GGT也被認為是慢性腎臟病和ESRD患者死亡的獨立影響因素［14］。

PARK等［15］研究認為，血液透析患者的血清GGT水平增高與全因死亡和CVD相關死亡有關，血清GGT水平增高也是血液透析患者住院率和感染相關病死率的獨立危險因素，這種相關性與肝功能和肝臟疾病無關。這表明血清GGT水平可能是預測血液透析患者臨床預后的有效生物標志物。TORINO等［16］發現，ESKD患者氧化應激程度和礦物質代謝密切相關，GGT與ALP相互作用能夠增加死亡風險。也一些研究提出性別和種族差異可能會導致特異性風險模式出現［17］。鑒于大量研究表明GGT與血液透析患者預后獨立相關，對GGT進行系統監測可能有助于干預ESRD的進展。但在一些研究中，GGT作為預測指標的意義因性別和種族而異，未來應該在不同人群中評估GGT變異的預測效果。

2 血清蛋白與血液透析患者不良臨床結局的關系

2.1 血清白蛋白蛋白質—能量消耗是一種以代謝和營養變化為特征的疾病，常導致蛋白質和能量儲備耗盡，被認為是慢性腎臟病和維持性血液透析患者死亡的預測指標之一。血清白蛋白是患者營養狀況及炎癥的標志物。多項研究表明，基線血清白蛋白水平低不僅代表透析患者可能存在蛋白質—能量消耗，而且有助于預測該人群全因死亡和CVD相關死亡等不良臨床結局［18-19］。

在此基礎上，研究者們開展了更加深入的探索。ERIGUCHI等［20］發現，隨著血液透析時間的延長，殘余腎功能的增加與血清白蛋白水平持續升高有關，采取一些保留殘余腎功能的措施可能有益于血液透析患者的預后。EBRAHIMI等［21］首次計算出血液透析患者的生存時間變化量，發現血清白蛋白每增加1 g/dL，血液透析患者的生存時間就會增加約23%。BOZ等［22］創新性地證明了血清白蛋白水平與全因死亡率的關系，即血清白蛋白迅速下降的患者比白蛋白穩定或緩慢下降的患者死亡風險更高，這一發現有望用于制定個體化診療計劃。

而FORGHANI等［23］的研究進一步明確了血液透析患者的血清白蛋白水平與心力衰竭及左心室肥厚有關，可以利用這一指標預測患者潛在的CVD風險，以提供早期診療。CHEN等［24］證明，維持性血液透析患者血清白蛋白變異性增加與CVD相關死亡密切相關，定期監測血清白蛋白有助于降低CVD相關病死率，但需要進一步研究來驗證補充血清白蛋白是否對初始血清白蛋白水平正常的維持性血液透析患者有同樣的潛在益處。

ULUDAG等［18］的研究表明，除病死率外，低血清白蛋白與偶發性血液透析患者的住院率和住院天數增加有關。此外，OKUDA等［25］報道，在初始接受透析的兒童中，血清白蛋白與住院頻率呈“U”型相關；而GOTTA等［26］的研究只證實了低水平血清白蛋白對血液透析患兒及青年患者不良臨床結局的預測作用。因此，未來還需進一步確認血清白蛋白水平與血液透析患兒住院率之間的關系及其中是否存在性別差異，以便提出真實可行的臨床建議。

基于先前獲得的數據，DELEAVAL等［27］的研究表明，無論患者的初始血清白蛋白水平或營養狀況如何，在血液透析治療期間攝入富含蛋白質的食品都可以顯著提高血清白蛋白水平，這種簡易手段可能對改善預后具有實際意義。

現已明確，低血清白蛋白水平對血液透析患者有不利影響，血清白蛋白有預測患者不良臨床結局風險的能力。但需要格外關注的是血清白蛋白水平動態變化的長期影響，這比基線水平更有助于指導醫生對透析患者進行風險分層和針對性的干預。最近研究表明，保留殘余腎功能、攝入富含蛋白質的食品、利用特異性時間模式等策略也許能使血液透析患者獲益，但仍需要進一步研究以證實這些結論。

2.2 血清球蛋白血清球蛋白是血清總蛋白的另一個主要成分［28］，在炎癥狀態下其水平升高。眾所周知，炎癥在血液透析患者中很常見，并與病死率和蛋白質—能量消耗發病率有關。PAI等［29］發現，血液透析患者高球蛋白水平與病死率風險增高獨立相關，而且它與包括白蛋白在內的其他營養不良和炎癥的標志物無關。相較于血清白蛋白，針對血清球蛋白與血液透析患者不良臨床結局的關聯報道較少。因此，未來需要更多研究來分析血清球蛋白的部分成分，并闡明上述研究結果的具體機制，從而指導臨床制訂更有益的治療策略。

2.3 白蛋白/球蛋白比率（白球比）白球比是一個基于血清白蛋白和非白蛋白的指標，已被證明是多種惡性腫瘤患者病死率的預測因子。近期也有一些研究驗證了白球比對3～5期慢性腎臟病［30］及腹膜透析［31］患者死亡風險的預測能力。GOTTA等［26］以一組年齡小于30歲的血液透析患者為研究對象，發現白球比是患者5年病死率的預測因子之一。PAI等［29］的研究也進一步證實了較低的白球比和較低的總蛋白濃度與血液透析患者較高的全因死亡率、CVD相關病死率和感染相關病死率的關系。

2.4 血清前白蛋白前白蛋白又稱轉甲狀腺素，由肝細胞合成。與白蛋白相比，前白蛋白具有更短的半衰期、更快的肝臟合成速率和分解代謝速率，因此它可能是一種更加敏感的營養狀況評估指標。MARSEN等［32］報道，前白蛋白水平的系統性持續改善與血液透析患者的長期生存率相關。NICHOLS等［33］近期又評估了重癥患者血清前白蛋白水平與臨床結局的關系，結果顯示，前白蛋白在ICU環境下有可能作為預后指標，但其與營養攝入的相關性很弱。為更好地了解前白蛋白的生物學功能及其對血液透析患者預后的預測效能，仍需開展大規模、多中心設計的前瞻性研究對既往研究成果加以驗證，并進一步解釋其預測效能是否優于血清白蛋白。

3 血清膽紅素與血液透析患者不良臨床結局的關系

膽紅素是網狀內皮系統產生的血紅素分解的最終產物。血紅素加氧酶將血紅素轉化為膽綠素，膽綠素又被膽綠素還原酶還原形成膽紅素。在生理條件下，血清膽紅素水平與氧化應激指標呈負相關，其被認為是一種有效的抗氧化劑，能清除過氧自由基，抑制脂質和脂蛋白氧化，從而抑制斑塊形成和動脈粥樣硬化。還有研究表明，膽紅素水平與炎癥狀態呈負相關［34］。作為一種抗炎抗氧化劑，膽紅素被證實對多種疾病有顯著的預測作用［35］，包括血液透析患者死亡風險。在先前研究的基礎上，PARK等［36］研究表明，膽紅素的抗腎纖維化作用可能是其改善腎臟預后的潛在機制。SU等［37］發現，總膽紅素水平是長期血液透析患者全因死亡率的獨立影響因素，但尚未明確結合膽紅素和非結合膽紅素之間的比例。WU等［38］首次明確了總膽紅素＞2.0 mg/dL是透析、造影劑誘導的急性腎損傷和接受造影劑增強CT檢查后死亡的獨立危險因素。田茂露等［39］的研究則證實，血清間接膽紅素基線水平降低也與維持性血液透析患者的全因死亡率相關。

然而，還有一些學者持不同觀點。VITEK等［40］認為，維持性血液透析患者的病死率遠高于一般人群可能是體質量指數較低患者營養不良和炎癥的混雜效應造成的，需要對這一問題開展進一步臨床研究。近期的一項薈萃分析結果表示，在接受透析的患者中，膽紅素可能是腎臟預后的潛在預測因子，監測血清膽紅素穩態相關生物標志物在疾病早期預防和診療中意義較大，但對于高血清總膽紅素水平是否為患者死亡的保護因素，目前尚無定論［41］。

上述研究表明，高血清膽紅素水平的血液透析患者發生CVD和死亡的風險降低，而膽紅素的保護作用可能由多種機制解釋。這說明血清膽紅素可能作為血液透析患者發生CVD及死亡的一個新的臨床預測指標。一些能夠增加血紅素加氧酶活性或部分抑制UGT1A1的分子也許可以誘導膽紅素的保護作用。但目前無法確定高血清總膽紅素水平是否會增加腎臟替代治療風險，而且血清總膽紅素確切的水平范圍還未得到確認，因此，未來需要更多研究論證現有的猜測和發現，并探索確切機制。

多項常用的肝功能指標作為風險標志物，與血液透析患者不良臨床結局存在關聯。從大體上講，血液透析患者的不良臨床結局與血清白蛋白、前白蛋白、白球比和膽紅素呈負相關，而與AST、ALP、GGT和球蛋白呈正相關。這些發現可能有助于制定改善此類患者預后的治療策略。未來關于血液透析患者不良臨床結局風險因素的研究應側重于前瞻性長期研究，調整炎癥和透析充分性等帶來的混雜效應。為了更明確地研究潛在危險因素與死亡等不良結局之間的因果關系，還需要進行更多的隨機對照試驗，以排除各種干預帶來的影響。另外，上述研究中一些存在爭議的部分尚需要更多的研究加以解釋和論證。