2型糖尿病患者峰值攝氧量降低的機制研究進展

李英，白金晨，張潔，余紅艷，楊玲，邸阜生

1天津市第三中心醫院內分泌科天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室天津市人工細胞工程技術研究中心天津市肝膽疾病研究所，天津 300170；2天津市天津醫院康復科

峰值攝氧量（VO2peak）是指在遞增負荷心肺運 動試驗中，受試者能達到的最大攝氧量，其可反映人有氧運動能力及心肺系統的健康狀況，常被用于預測心血管意外發生風險、心血管相關死亡率及全因死亡率，是臨床診斷和判斷預后的重要依據［1-2］。與正常人相比，2型糖尿病（T2DM）患者的VO2peak明顯降低［3］，且降低程度與糖尿病嚴重程度顯著相關［4］。病程不足5年、相對年輕且血糖控制良好的T2DM患者VO2peak與正常人相比無明顯差別，但隨功率增加的攝氧量明顯低于正常人［5］。這提示T2DM患者在有氧運動能力尚未明顯降低時，機體外周利用氧的能力已經出現輕微異常。因此學者們認為，VO2peak降低可能是T2DM患者的固有狀態，并且會隨著T2DM病程的延長而逐漸加劇。VO2peak是對整體有氧運動能力的評價，與氧氣輸送和利用相關的多種生理活動，如肺通氣功能、肺彌散功能、心臟泵血功能、血液攜氧能力、骨骼肌利用氧能力等環節出現異常，都有可能導致VO2peak降低。因此，本文擬在除外影響運動能力的原發性疾病基礎之上，就T2DM患者VO2peak降低的機制相關研究進展進行綜述。

1 心源性因素致T2DM患者VO2 peak降低的機制

1.1 T2DM患者心臟結構和功能異常導致VO2peak降低心功能是運動能力的預測因素，心臟舒張功能降低會導致患者有氧運動能力降低［6］。正常情況下，心肌細胞60%～70%的能量由脂肪酸提供，而T2DM患者心肌細胞的脂肪酸代謝增加，葡萄糖氧化減少，這種代謝紊亂往往伴隨細胞內信號通路改變，導致心室肥大及心肌纖維化，進而出現心功能障礙。即使是一些血糖控制良好、尚未出現并發癥的T2DM患者，心臟結構和功能也會出現改變，泵血能力較正常人有所下降［7］。有學者報道，T2DM是慢性心力衰竭患者VO2peak降低的獨立危險因素，且影響程度與患者左心室收縮功能密切相關［8］。VAN RYCKEGHEM等［9］開展了一項探討T2DM患者運動能力的研究，在進行心肺運動試驗同時用心臟彩超監測心功能，發現在峰值運動時，VO2peak降低的患者表現出顯著的左心室舒張功能障礙。一項Meta分析結果顯示，T2DM患者的血糖控制情況與VO2peak具有顯著相關性，血糖控制不良患者無氧閾和VO2peak均降低，這可能與T2DM患者在峰值運動時心輸出量不足有關［10］。即使是血糖控制良好、無嚴重冠心病的T2DM患者，隨著病程的延長也會出現心肌纖維化，進而導致VO2peak降低［11］。此外，也有一些研究提出，心外膜周圍脂肪過厚也可能是導致T2DM患者心功能受損從而進一步導致VO2peak降低的主要原因［12］。

1.2 T2DM患者心臟結構和功能異常的機制在T2DM患者中，脂肪酸的過度吸收和氧化會顯著增加心肌細胞氧耗和活性氧（ROS）堆積，引起線粒體功能障礙，誘發氧化應激反應，損傷心肌細胞。AKT信號通路磷酸化與糖原合成密切相關。在T2DM患者中，胰島素抵抗會抑制AKT信號通路激活，造成糖原大量沉積，導致心肌纖維化進一步加劇［13］。心室肥大和心肌纖維化會降低T2DM患者心臟的順應性，造成左心室舒張功能障礙［14］。LI等［15］研究發現，T2DM會導致明顯的心臟微血管損傷，表現為內皮細胞完整性受損、心肌葡萄糖代謝減少和心臟舒張功能受損。高級糖基化終末產物（AGEs）是由還原糖與蛋白質或脂質合成的一種氧化物，與T2DM血管并發癥的發生密切相關。持續高血糖引起AGEs大量堆積，導致心臟微血管收縮增加，擴張減少，影響心肌微循環，減少進入心肌細胞及間質細胞的氧氣和能量，降低心肌舒縮能力［16］。此外，AGEs還會通過轉錄因子NF-κB、Nrf2等之間的級聯反應導致血管內皮細胞中ROS含量增加，引起血管內皮細胞凋亡，導致內皮細胞功能障礙，進而導致心臟功能障礙［17］。

2 肺源性因素致T2DM患者VO2 peak降低的機制

2.1 T2DM患者肺早衰導致VO2peak降低研究顯示，T2DM患者VO2peak降低與肺功能受損有顯著相關性［18］。這可能是因為T2DM患者會出現肺早衰現象，肺臟提前出現衰老的解剖學及生理學特征，加速肺功能下降。大部分尚未出現并發癥的T2DM患者即存在肺功能損傷，主要表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙，這種肺功能異常往往不會影響人的日常生活，所以不易被察覺。但當人體需要動用更多的呼吸儲備時則會表現出來，影響人的運動能力，導致VO2peak降低［19］。有學者報道，T2DM患者肺功能和有氧運動能力均明顯低于正常人，當血糖控制不良時，患者的肺功能受損程度會進一步加劇，從而導致VO2peak進一步降低［20］。通過呼吸肌力量訓練提高患者肺功能后，T2DM患者的VO2peak會明顯提高［21］。

2.2 T2DM患者肺功能異常的機制LEE等［22］報道，由于肺胸膜中存在胰島素受體，受胰島素抵抗的影響，T2DM患者肺總量較正常人明顯降低。血糖控制不良會影響T2DM患者呼吸肌的超微結構和神經肌肉功能，導致呼吸肌力量和耐力下降，使T2DM患者的肺總量、肺活量、第1秒呼氣容積明顯低于正常人，并且糖尿病持續時間越長，這種損傷表現越明顯［23］。此外，持續的高血糖會使肺實質內產生過量的氧自由基，破壞肺纖維蛋白結構，引起肺纖維化，導致限制性通氣功能障礙［24］。糖尿病患者肺實質中AGEs增加，促使肺結締組織中膠原蛋白和彈性蛋白的非酶糖基化，使肺順應性降低［25］。在炎癥反應和氧化應激的作用下，T2DM患者肺組織毛細血管基底膜增厚，肺泡形態發生改變，肺泡通氣能力下降，也會導致肺彌散功能受損［26］。

3 肌源性因素致T2DM患者VO2 peak降低的機制

3.1 T2DM患者肌肉質量和肌力下降導致VO2peak降低骨骼肌是人體最大的器官，同時也是消耗葡萄糖的主要場所。T2DM患者肌肉質量和肌力較正常人有所下降，并且隨著年齡增加，下降速度更快。LU等［27］通過監測遞增負荷心肺運動試驗過程中患者骨骼肌的含氧量發現，與正常人相比，T2DM患者VO2peak明顯降低，且峰值運動時骨骼肌含氧量與熱身時的差值明顯低于正常人，提示T2DM患者骨骼肌攝氧能力降低可能是導致VO2peak降低的原因。T2DM的進展會使骨骼肌的結構、新陳代謝及功能發生重要變化，如肌肉萎縮、葡萄糖攝入受損、脂肪酸氧化，這些變化會影響肌肉質量，導致肌肉無力，有氧運動能力下降。WITTEKIND等［28］報道，骨骼肌質量與VO2peak之間存在很強的線性關系，肌肉質量越差，VO2peak越低。

3.2 T2DM患者肌肉質量和肌力下降的機制LEE等［29］報道，T2DM會增加患者骨骼肌中Ⅰ型肌纖維的比例，減少Ⅱ型肌纖維的比例，并且Ⅱ型肌纖維的形態和收縮功能受疾病的影響更大。在胰島素抵抗環境下，骨骼肌中由泛素蛋白酶體系統、自噬溶酶體、Caspase-3等介導的蛋白水解會增加，由mTOR通路介導的蛋白合成會減少，這種肌肉合成與水解的不平衡最終會導致肌肉質量下降、肌力降低［30］。T2DM還會導致大量AGEs在骨骼肌中堆積，AGEs通過其受體RAGE可誘導AMP異常激活其下游通路，產生肌肉萎縮及合成功能障礙，降低肌肉力量和耐力［31］。同時，T2DM還會使機體內白細胞介素6、腫瘤壞死因子α、C反應蛋白等炎癥因子表達升高，在這些炎癥因子的作用下，肌肉功能下降、肌力降低［32］。此外，T2DM外周血管病變及外周神經病變也可能會影響肌肉血供，降低肌肉質量，導致VO2peak降低［33-34］。線粒體是細胞內的糖脂代謝中心，也是ATP生成的基本細胞器，骨骼肌線粒體功能障礙是T2DM發病的重要機制之一。而且，T2DM的進展也會對線粒體產生影響。ZHENG等［35］研究發現，T2DM不僅會使骨骼肌中線粒體含量降低，還會使線粒體的形態結構發生變化，導致線粒體功能障礙。這將影響到肌肉利用能量的效率，進而影響VO2peak。

4 肥胖相關因素致T2DM患者VO2 peak降低的機制

一項隨機對照研究報道，在肌肉質量及內臟脂肪不變的前提下，通過藥物作用增加皮下脂肪會導致T2DM患者VO2peak顯著降低，提示皮下脂肪堆積可能會直接影響T2DM患者的有氧運動能力［36］。約有55%的T2DM患者體質量指數（BMI）超標，肥胖人群的VO2peak也會明顯降低。肥胖的T2DM患者，尤其是存在腹型肥胖時，由于腹部堆積大量脂肪，過大的腹圍會影響膈肌運動，導致肺臟順應性降低，肺容積下降［37］。如果肥胖患者合并脂肪肝，肝功能檢查提示有明顯肝損傷時，機體的內環境會影響肺血管擴張，導致肺功能受損，影響運動能力［38］。除了肥胖本身對運動能力的影響之外，肥胖患者一般有比較嚴重的胰島素抵抗，肌肉質量明顯降低，還會增加心肺功能障礙的發生率并加重功能障礙的程度，這些因素都會進一步影響有氧運動能力［39］。有研究顯示，脂聯素水平與VO2peak存在顯著相關性，肥胖會降低脂聯素受體的敏感性，導致T2DM患者的VO2peak顯著低于正常人［40］。

5 運動訓練對T2DM患者VO2 peak調節作用機制

運動不僅是治療T2DM的有效手段，同時也可以通過不同的機制提高患者的VO2peak。MUELLER等［41］報道，高強度間歇運動可改善慢性心力衰竭患者的骨骼肌功能及外周血管功能，提高患者的VO2peak。PARK等［42］報道，12周的有氧運動結合抗阻運動可以有效降低老年男性的BMI，同時使VO2peak顯著提高。還有研究表明，運動可以顯著縮小脂肪肝患者的腰圍，糾正胰島素抵抗，改善血管內皮功能，使VO2peak顯著提高［43］。高強度間歇訓練結合力量訓練可以顯著減輕T2DM患者整體的炎癥狀態及氧化應激狀態，提高VO2peak［44］。上述研究提示，對于T2DM患者，運動不僅可以調節自身代謝情況，控制血糖，提高胰島素敏感性，降低炎癥因子表達，還有助于患者控制體質量，增強肌肉質量和肌力，提高心肺功能，從多方面機制提高患者的VO2peak［45-46］。這不僅可以提高患者自身的生活質量、延長生存時間，在患者出現心肺疾病時，還可增強機體的代償能力，降低重癥率和死亡率，對于節約醫療資源具有十分重要的意義。

總之，T2DM患者的VO2peak受到多種因素影響。盡管目前已有一些研究能解釋T2DM患者VO2peak降低的原因，但具體機制還有待進一步研究。探究T2DM患者VO2peak降低的具體機制可為臨床治療提供新的思路，有助于從分子水平上尋找治療靶點，讓更多的患者獲益。對于VO2peak降低的T2DM患者，在制訂運動處方時，還應該考慮患者VO2peak降低的主要因素，根據患者情況制訂個性化運動處方。此外，有氧運動、抗阻運動等不同運動形式對患者VO2peak的影響及其具體機制仍然需要進一步探索。