ACAN基因突變致身材矮小和（或）骨骼發育異常患兒臨床表現及生長激素治療效果觀察

井然，馬建英，李堂

1青島大學附屬婦女兒童醫院內分泌代謝科，山東青島 266000；2青島市中醫醫院小兒內科

ACAN基因位于人常染色體15q26.1，編碼聚集蛋白聚糖［1-3］。聚集蛋白聚糖是軟骨細胞外基質的主要成分，也存在于心、腦、肺等器官的結締組織中，與組織器官的發育相關［4-7］。ACAN基因突變可導致聚集蛋白聚糖缺乏或功能異常，軟骨細胞增殖減少、分化紊亂，骨骼生長板功能障礙，造成身材矮小和（或）關節畸形、功能異常［2-3，8-9］。研究表明，ACAN基因突變是特發性身材矮小第二常見的單基因原因，約占1.4%［3，10］。突變所致臨床表現多樣，主要有身材矮小、短頸、輕度中面部發育不全（包括前額隆起、鼻梁扁平、人中長）、短指、早發性骨關節炎、脊柱及胸廓畸形、拇指寬等［11］，目前未發現基因型—表型相關性。有文獻報道ACAN基因突變致身材矮小和（或）骨骼發育異常患兒單純應用重組人生長激素（rhGH）治療或聯合應用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），男性患兒聯合應用芳香化酶抑制劑（AI）治療，可使身高獲益［8-9，12-15］。但也有文獻報道此類患兒對rhGH治療效果較差［16］。目前對本病尚缺乏大樣本分析和長期隨訪研究。現收集14例ACAN基因突變患兒的臨床資料，對其臨床表現和基因突變檢測結果進行總結，并觀察身材矮小患兒單純應用rhGH或聯合GnRHa治療的效果，以期為該病的診療提供幫助。

1 資料分析

1.1 臨床資料14例患兒中，男7例、女7例。確診年齡0.5～9.6歲。12例因身高增長緩慢就診，1例因身高增長緩慢伴乳房發育就診，1例因骨骼發育異常伴發育遲緩就診。14例患兒中，13例表現為身材矮小，1例身高正常。13例身材矮小患兒中，11例身材比例勻稱、2例不勻稱（1例坐高/身高＞+2.5 SD，1例身高—指間距為4 cm）；8例骨齡提前，3例骨齡與實際年齡一致，1例骨齡落后，1例（6月齡）未測；足月兒11例，小于胎齡兒2例；7例表型除身材矮小外無其他異常，5例表型為身材矮小伴骨骼發育異常，1例表型為身材矮小伴中樞性性早熟；9例有身材矮小家族史，4例無家族史；9例進行生長激素激發試驗，6例生長激素峰值＞10 ng/mL；13例患兒的胰島素樣生長因子1（IGF-1）測定結果在32.6～267.8μg/L，均在正常范圍。1例身高正常患兒無身材矮小家族史，出生身長、體質量正常，生后發育落后，表現為寬拇指、小下頜、桶狀胸、腰椎前凸、肌張力低下及智力發育遲緩，身材勻稱，骨齡與實際年齡一致；Gesell量表檢查發育商，大運動68分、精細運動58分、應物能57分、應人能62分、言語能45分。

1.2 基因檢測結果14例患兒通過二代高通量測序并進行Sanger測序驗證，發現14種ACAN基因突變類型，檢索人類基因突變數據庫，13個突變既往未見報道。1例為ACAN基因12號外顯子純合缺失，家系驗證證實突變來源于雜合攜帶的父母，臨床表現無身材矮小表型；余13例均為雜合突變，6例來源于父親、4例來源于母親、3例為自發突變，所有雜合突變者均表現為身材矮小，伴或不伴骨骼發育異常。14例患兒未發現基因型—表型相關性。

1.3 治療及隨訪13例身材矮小患兒中，7例接受生長激素治療，其中5例單純應用rhGH、2例因伴快進展型青春期分別于rhGH治療第0.5年及第3.6年時加用GnRHa聯合治療。rhGH劑量為33～60μg/（kg·d），GnRHa劑量每次3.75 mg，每28天皮下注射1次。7例治療前身高標準差積分（HtSDS）中位數為-2.15（-3.40～-1.88），治療后HtSDS中位數為-1.04（-1.93～-0.52），治療后HtSDS較治療前提高（P＜0.05）。4例患兒單純應用rhGH治療時間大于3年，治療第1年、第2年及第3年身高增長SDS中位數分別為0.42（0.15～0.56）、0.49（0.23～0.56）、0.12（-0.10～0.34），差異無統計學意義（P均＞0.05）。治療中患兒骨齡持續進展，治療前后按照骨齡預測成年身高標準差積分（PAH SDS）分別為-3.60（-3.87～-1.52）、-2.24（-4.12～-0.84），差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪期間，IGF-1、甲狀腺功能指標、糖脂代謝指標均在正常范圍。

2 討論

ACAN基因編碼的聚集蛋白聚糖是生長板和關節軟骨細胞外基質的主要成分［8，17］。聚集蛋白聚糖可調控軟骨細胞的增殖、肥大和凋亡，在軟骨和骨的形成中起重要作用。目前發現ACAN基因突變可導致金伯利型脊柱骨骺發育不良、聚集蛋白聚糖型脊椎干骺端發育不良［18］、家族性剝脫性骨軟骨炎［19］及伴或不伴骨齡提前的特發性身材矮小。理論上講，該基因突變影響骨骼生長板軟骨細胞發育引起軟骨發育異常，通常會導致不勻稱型身材矮小，但實際上本研究納入的身材矮小患兒大部分身材勻稱（11/13）。既往也有文獻報道，ACAN基因突變致身材矮小的患兒兒童期大多數身材勻稱，身高/坐高在正常范圍上限，指間距與身高相似，但疾病發展至成人期，身高/坐高可稍高于正常，指間距大于身高［12］。可能原因為ACAN基因突變對骨骼的影響隨著年齡增長而加重，且對承重的關節軟骨影響更大。

本組13例患兒為ACAN基因雜合突變，未發現突變類型與臨床表型及身材矮小的嚴重程度有關。本組中有4例患兒臨床表型為身材矮小但其父母身高正常。HOJLAND等［5］也在一個家系中發現ACAN基因雜合突變患兒的妹妹及父親身材矮小，而與其有相同突變的雜合攜帶者（患兒姐姐）身高正常（-0.5 SDS）。這不僅增加了ACAN基因雜合突變的表型譜，且進一步提示基因型—表型的不相關性。

既往TOMPSON等［11］報道，ACAN基因純合突變表現為嚴重的身材矮小，還可表現為頸部短、腰椎前凸、桶狀胸、巨頭畸形、低位旋轉耳等嚴重畸形。還有研究顯示，ACAN基因純合突變可導致患兒圍產期死亡［20］。而本組1例為ACAN基因純合缺失突變，表現為寬拇指、桶狀胸、腰椎前凸、小下頜、肌張力低下、智力發育遲緩而身高正常。通常來說，基因突變有累積效應，純合突變往往有更重的臨床表型，但本組1例患兒缺乏身材矮小表型的原因目前尚不清楚。該例患兒還存在肌張力低及智力發育遲緩，在既往關于ACAN基因純合突變的文獻中未有報道，但有研究發現ACAN基因突變可影響神經突觸發育［4］，該患兒智力發育遲緩與ACAN基因突變是否存在相關性還需要進一步研究。

骨齡提前曾被認為是ACAN基因雜合突變致身材矮小的一種特殊表現，但越來越多的研究顯示，部分患兒骨齡可不提前，甚至落后于實際年齡［8，10，15，21-22］，本組13例雜合突變患兒中，除1例未測骨齡，骨齡提前者占67%（8/12），說明骨齡提前并不是診斷ACAN基因突變致病的必要條件。對于ACAN基因突變對骨齡的影響，目前沒有明確闡述。既往一項研究表明，若缺少ACAN基因編碼的聚集蛋白聚糖，IHH、FGF及BMP信號通路在生長板開始形成時就會發生改變，導致肥大軟骨細胞過早成熟，這可能與骨齡超前有關［23］。

對于ACAN基因突變所致身材矮小的治療，目前尚無規范的指南可循。本研究中5例患兒單純應用rhGH治療，2例聯合GnRHa治療，治療后1～2年身高明顯改善，這與國內外文獻報道一致［12-15，24］。理論上講，移碼突變和無義突變對蛋白質功能的影響較大，相應對治療的反應也較差，但本組4例錯義突變、2例移碼突變及1例缺失突變患兒治療效果與突變類型無相關性。且2例患兒同為移碼突變，單純應用rhGH治療大于3年，治療前后身高SDS增長差異也較大，進一步提示治療效果與突變類型無關。本研究未發現治療起始年齡與療效的相關性，1例治療第4年（10歲）身高增長7.5 cm，與第3年（9歲）增長5.5 cm相比明顯增加，考慮與患兒進入青春發育快速生長期有關。本組患兒治療中骨齡持續進展，7例治療前后PAH SDS差異均無統計學意義，說明經生長激素治療后患兒身高仍有受損。有報道顯示，ACAN基因突變患兒在接受GnRHa或AI治療期間，骨齡幾乎停止進展，而停用后，骨齡快速進展至骨骺閉合［12-13］。本組2例聯合應用rhGH、GnRHa治療的患兒骨齡仍持續進展，提示了骨齡進展的復雜性。

綜上，ACAN基因突變患兒臨床表現包括身材矮小、骨骼發育異常，多數有骨齡提前和身材矮小家族史。ACAN基因突變類型多樣，未發現基因型—表型相關性。多數身材矮小患兒應用rhGH治療后身高在短期內明顯改善，長期療效不佳。患兒治療期間骨齡持續進展，身高仍然受損。