新生血管性青光眼發病機制及治療策略進展

覃 柳

(南寧市第一人民醫院眼科，廣西 南寧 530000)

青光眼為世界范圍內不可逆性致盲的主要因素之一。預計至2040年，全球青光眼的患病人數將達到1.118億[1]。新生血管性青光眼(NVG)為一種繼發于眼部缺血性疾病的難治性青光眼，其發病機制在所有類型青光眼腫最為復雜[2]。NVG可給患者的視功能造成損傷，同時還會給患者帶來難以忍受的疼痛，嚴重影響生活質量。NVG的發生涉及多種因素，其中最常見的為視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)和糖尿病視網膜病變(DR)[3-4]。由于NVG的發病機制十分復雜且尚未完全探明，因此目前尚未有有效治療該病的方法。因此，對NVG的發病機制進行深入探索和研究，尋找治療該病的有效手段成為了目前研究的重點和難點內容。本文回顧了近年來NVG的研究成果和治療進展。

1 NVG的發生機制

NVG是一種繼發于視網膜的缺血缺氧性疾病，其發病機制較為復雜，可繼發于多種疾病，特別是累及眼后節缺血或局部性眼前節缺血的疾病，包括CRVO、DR、眼部腫瘤、陳舊性視網膜脫離等[5-6]。視網膜中央靜脈阻塞能夠引起視網膜缺血的發生，同時還會導致分支靜脈閉塞，此時大量血管內皮生長因子(VEGF)在眼前部積聚，引起包括虹膜表面或根部、前房角、瞳孔等部位的血管新生。上述過程的結果促使房角粘連或變性，同時房水流出也受到阻礙。尤其是當視網膜中央靜脈阻塞發展至晚期時，黃斑區可見囊樣水腫，大量新生血管形成。上述一系列過程是造成NVG發生以及引起患者視力受損的重要因素[7]。目前部分研究者認為，血管新生為視網膜應對缺血缺氧的一種代償性反應。在缺血缺氧的影響下，大量炎性細胞在視網膜積聚，血管內皮細胞被活化并發生移行增生，血管的通透性也明顯上升，上述過程最終造成血管出芽后形成新生血管管腔，引發NVG[8]。

糖尿病視網膜病變的患者往往合并有NVG，其原因是視網膜在局部缺血缺氧的情況下能夠引起EGFR大量產生和釋放，經由玻璃體進入至前房角，繼而促進血管新生。在DR患者，特別是增殖性糖尿病視網膜病變患者發生NVG的風險明顯高于其他人群。部分研究者認為，NVG為DR發展的嚴重階段，即使在無新生血管形成的情況下，NVG也可發生[9]。還有報道表明，Ⅵ期增殖性糖尿病視網膜病變、術后玻璃體出血是糖尿病視網膜病變術后繼發NVG的主要危險因素，此外NVG的發生還與患者接受多次手術治療的情況存在密切聯系[10]。

眼部缺血綜合征(OIS)主要是由頸動脈嚴重狹窄而引起的眼部慢性低灌注所致，該病患者通常還合并有高血壓、糖尿病或心腦血管疾病等[11]。OIS患者往往存在不同程度的眼部前節缺血，導致視網膜出現大量VEGF積聚的情況，炎性因子也大量產生和釋放，上述情況使房水系統作用于虹膜和房角，繼而促使這些組織形成新生血管，房水引流受到阻礙，房角結構損傷，眼壓不斷升高，最終引發NVG[12]。除此之外，部分OIS患者還同時患有脈絡膜血管病變，導致脈絡膜缺血，該情況也可能是促使新生血管形成的因素之一。

除上述因素外，NVG的發生還與眼內炎癥、眼內腫瘤、白塞病、眼部放射性照射有關[13]。由于NVG繼發于多種疾病，這給該病發生機制的研究帶來了較大困難。但了解NVG的病因、開發行之有效的治療方法依然是降低患者視功能損害、減輕痛苦的關鍵，因此還深入探索研究。

2 NVG治療方法

控制原發病、改善視網膜缺血缺氧、控制眼壓是NVG治療的常規手段。治療NVG原發病通常適用于CRVO和DR。目前控制和治療原發病的首選治療方案為全視網膜光凝(PRP)，該方法能夠有效緩解視網膜的缺血缺氧情況，對新生血管的消退也具有一定的促進作用[14]。但部分病例存在角膜水腫、白內障或房前積血或玻璃體積血等情況，因此采用PRP進行治療無法達到令人滿意的效果[15]。此外，PRP無法區分病理組織和健康組織，因此可能對未參與缺血誘導血運過程的健康組織造成損傷，且PRP術后由于血管可能給視功能造成不可逆損傷。

藥物治療和手術治療是降低眼壓的兩種途徑。在青光眼前期，采用β-受體阻斷劑、α-受體激動劑或碳酸酐酶抑制劑等可有效降低眼壓；但隨著NVG病情的進展，房角粘連情況加劇，上述藥物的作用效果減弱。研究表明，采用單一或聯合使用降壓藥治療NVG均的效果不理想，大部分患者在疾病進展后期還需借助手術治療[16]。小梁切除術是有效降低原發性開角型或閉角型青光眼的手段之一，但由于NVG患者發生新生血管破裂的風險高于其他人群，因此疾病復發率也較高[17]。青光眼引流閥植入術是一種傳統的降低NVG患者眼壓的手段，但在NVG治療方面的效果不如晚期的其他類型青光眼。有報道顯示，NVG患者房水中VEGF水平上升能夠促使流經引流管的組織纖維化，導致管口阻塞，這可能是造成手術效果不理想的因素之一[18]。上述研究表明，既往治療NVG的方法存在諸多缺陷，因此亟待尋找新的更加有效和安全的治療手段。

3 NVG的治療新進展

NVG手術成功與否很大程度上受到術中新生血管破裂和術后新生血管形成的影響。而抗VEGF藥物的問世和在臨床上的應用，為新生血管疾病的治療帶來了希望。以抗VEGF為輔的綜合治療NVG的方案逐漸進入了人們視野。玻璃體內注射抗VEGF藥物聯合PRP治療的方法能夠有效緩解視網膜缺血缺氧的情況，同時對玻璃體內積血的細胞液具有良好的促進作用，從而為PRP治療提供更充足的時間。有報道表明，玻璃體內注射雷珠單抗聯合PRP治療在提高NVG患者視力、改善眼部血液循環以及降低眼壓等方面具有突出表現，還能在一定程度上恢復視網膜的功能[19]。還有學者研究發現，早期玻璃體內注射阿柏西普對虹膜和房角新生血管形成具有較好的抑制作用，還能達到降低或穩定眼壓的效果[20]。但也有部分患者在接受玻璃體內注射抗VEGF藥物聯合PRP治療后，眼壓依然維持在較高水平，產生上述情況的原因是由于房角新生血管莫發生阻塞。在過去，采用小梁切除術治療NVG的效果不理想，且手術失敗率高。但隨著抗VEGF治療的問世，小梁切除術治療NVG的成功率較過去顯著省市。有報道顯示，玻璃體內注射雷珠單抗能夠有效減輕因小梁切除術而引起的并發癥，同時還能有效減少術后炎癥的發生，對于術后纖維細胞增殖以及傷口瘢痕化也具有良好的抑制效果[21]。而玻璃體內注射康柏西普聯合小梁切除術、PRP治療則對于虹膜新生血管消退有積極影響，同時還可有效減少術中和術后并發癥的發生風險，降低患者眼壓，且能在一定程度上保護視功能[22]。

在晚期NVG的治療中，采用玻璃體內注射雷珠單抗聯合PRP的方法可在一定程度上使新生血管萎縮，有效控制眼壓，但該方法會影響房角引流功能，因此高眼壓的發生風險也較高。而在玻璃體內注射VEGF藥物使新生血管消退后，通過青光眼引流閥植入術形成新的房水引流途徑，能夠很好地解決房角引流功能喪失的問題，同時對于穩定眼壓也具有積極意義。據報道，采用玻璃體內注射康柏西普聯合Ahmed青光眼引流閥植入、PRP治療的方法治療NVG，能夠在一定程度上保護患者的視功能，同時還具有降低眼壓的效果，與玻璃體內注射康柏西普聯合小梁切除術、PRP治療相比，前者降低眼壓的效果更為顯著，且患者的眼壓在術后也能更加穩定[23]。但也有研究指出，上述兩種治療NVG的方法在成功率方面并無顯著差異，但采用小梁切除術聯合治療的方法較Ahmed青光眼引流閥植入術更為經濟，但最終兩者的治療有效性方面還需進一步驗證[24]。

玻璃體內注射抗VEGF藥物聯合玻璃體切除術、內窺鏡下睫狀體光凝術、PRP聯合治療適用于伴有玻璃體積血的NVG患者[25]。在術前向玻璃體內注射抗VEGF藥物能夠促使新生血管萎縮，從而為后續的手術治療提供有力保障。玻璃體切除術能夠有效將玻璃體內的積血清除，同時還能減少VEGF積聚，有助于玻璃體腔內灌注，在術中還可行全視網膜光凝，這對于緩解視網膜缺血缺氧狀態具有積極作用。相較于傳統的睫狀體光凝術，內窺鏡下睫狀體光凝術能夠有效維持眼壓穩定，降低包括結膜在內的附帶組織的損害[26]。還有學者采用玻璃體內注射雷珠單抗聯合玻璃體切除術、內窺鏡下睫狀體光凝術、PRP對NVG患者進行治療，在術后短期內能夠使眼壓下降，保護視功能，同時有效降低了并發癥的發生風險，但該手術的費用較高[27]。

目前已經研制和開發出多種用于NVG治療的新型藥物?？筕EGF藥物在NVG的治療中扮演重要角色，但此類藥物通常被用于新生血管形成后。近年來的研究發現，缺氧環境下機體內的胰島素受體底物(insulin receptor substrate-1，IRS-1)水平顯著上調，對VEGF的產生和釋放也具有促進作用。IRS-1已被證實與病理性血管和視網膜新生血管的形成密切相關[28]。Aganirsen滴眼液為25-聚硫代磷酸酯反義寡核苷酸，具有治療角膜新生血管的作用，同時還能抑制IRS-1的表達。在臨床Ⅱ、Ⅲ期試驗中，Aganirsen滴眼液均顯示出抑制角膜新生血管形成的效果[29]。另有研究表明，Aganirsen乳化劑滴眼液能夠靶向作用于視網膜，能夠延緩NVG的發生，還能降低副作用的發生風險[30]。

4 小結與展望

NVG的發生與多種因素有關，由于病因復雜，因此臨床上治療難度較大，且無論該病進展到何種階段，處理原發病均是治療的基礎。在NVG治療方法的研究中，重點和難點內容依然是減少和抑制眼部VEGF生成。盡管抗VEGF藥物聯合治療在短期內能夠有效降低眼壓，抑制新生血管的生成，但并不能將纖維血管膜完全消除，且治療費用較高，對正常組織的損害也較大。此外，抗VEGF藥物聯合治療后的遠期療效和相關并發癥的發生風險還有待進一步評估和長期隨訪觀察。因此，未來仍需要繼續探索NVG的發生機制，尋找出更加安全和有效的治療方法。