抗VEGF藥物聯合皮質類固醇激素治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的Meta分析

郝 壯，王 玨，冀帥飛，張 婕

?KEYWORDS:retinal vein occlusion; macular edema; anti-VEGF drugs; corticosteroids; random controlled trail; Meta-analysis

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是僅次于糖尿病視網膜病變的最常見的視網膜血管性疾病[1-2]。根據阻塞的靜脈不同，可以分為視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)和視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO),常可導致黃斑水腫(macular edema, ME)、視網膜出血等[2]。其中ME是導致視力下降的主要危險因素[3]。目前，抗VEGF藥物被認為是治療RVO相關ME首選藥物，一項Meta分析顯示其療效要優于激光和皮質類固醇激素[4]。其藥理作用被認為與VEGF結合，從而降低血管通透性以減輕ME。此類藥物有起效快、半衰期短，在玻璃體腔維持時間約2～3wk[5]，需要多次給藥等特點[6]。常用的抗VEGF藥物有：雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普、貝伐單抗等；而皮質類固醇是在抗VEGF藥物問世以前針對RVO相關ME常用治療方法，其藥理作用被認為是通過穩定血管通透性、調節炎癥介質而減輕ME[7]。目前常用的藥物有兩種：曲安奈德和地塞米松緩釋植入物。地塞米松緩釋植入物作為近年來應用于RVO相關ME的新興用藥，具有作用時間長、注射間隔時間長的優勢，但也存在并發性白內障、高眼壓癥等并發癥發生率高的特點[8]。目前，單一藥物治療存在著不良反應重、治療頻次多、經濟負擔高等問題，聯合用藥的研究近年來逐漸增多，不僅能全面針對導致ME的因素，也能降低注射次數，具有一定應用前景[7]。

目前，針對RVO相關ME聯合用藥的治療效果說法不一，有的研究認為相比單一使用抗VEGF藥物，聯合用藥可以更顯著提高患者視力和減輕ME程度[9-10]，有的研究則認為聯合用藥與單一用藥治療效果無明顯差異，且增加了并發癥的風險[11-13]。本研究旨在通過Meta分析方法從功能(視力)、形態[中心凹黃斑厚度(central macular thickness，CMT)來評估聯合用藥的有效性，通過不良反應、并發癥等評估安全性以及注射次數評估經濟依從性。

1資料和方法

1.1資料檢索策略：2位研究人員根據相同的檢索策略獨立對文獻進行檢索。采用計算機全面檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方(WanFang Database)、維普(VIP)數據庫6個數據庫，檢索時間從建庫至2020-01，同時閱讀檢出文獻的參考文獻以期獲得補充。中文檢索詞包括：視網膜靜脈阻塞、黃斑水腫、抗VEGF、雷珠單抗、諾適得、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普、皮質類固醇、曲安奈德、地塞米松；英文檢索詞包括：retinal vein occlusion，macular edema，Anti-VEGF，bevacizumab，Lucentis，ranibizumab，Conbercept，aflibercept，steroid，triamcinolone acetonide，dexamethasone。文獻納入標準：根據Cochrane協作網提供的《Cochrane干預措施系統評價手冊》5.0.1版來制定相關標準。(1)研究類型:納入抗VEGF藥物(雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普)聯合皮質類固醇激素(曲安奈德、地塞米松)治療視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。(2)研究對象:根據臨床診斷標準所確診的RVO。(3)干預措施:納入試驗組為抗VEGF藥物聯合皮質類固醇激素治療，對照組為單用抗VEGF藥物治療，不限制藥物劑量、給藥方法和療程。(4)不限制發表的語種。(5)為保證納入文獻質量，納入英文均為SCI(science citation index)收錄以及中文文獻所在期刊均需在《中文核心期刊要目總覽》中；文獻排除標準：(1)同一研究重復發表的文獻；(2)數據類型不符合要求的文獻；(3)數據不詳、無法提取數據的文獻；(4)所刊雜志不符合要求；(5)動物研究，病例報道和綜述等形式發表的論文。

1.2方法文獻數據提取和風險質量評價：對于文獻數據的提取以及質量評價由兩人獨立完成，核對后遇到分歧協商或參考第三方意見。按照修改后Jadad量表評價納入研究文獻的質量,具體包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、退出與失訪等方面。總分為7分,得分1～3分視為低質量研究,4～7分視為高質量研究。數據提取由以下條目組成：第一作者姓名，發表年份，國家，男女比，患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、CMT、注射次數、不良反應及并發癥發生種類及次數。若作者提供ETDRS視力或LogMAR視力，則分開進行分析。

統計學分析：應用Review Manager 5.3進行統計分析，計算各比較組的合并效應值及其相應的95%可信區間(95%CI)，繪制效應指標的Meta分析森林圖。I2統計量表示各研究間異質性，I2<50%，P>0.05，認為不存在明顯的異質性，采用固定效應模型進行分析。反之，I2>50%，P<0.05，可認為納入研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行分析并尋找異質性可能來源，并采用逐個剔除文獻的方法進行敏感性分析，以便判斷合并結果是否穩健可靠。采用Stata 15.1進行Egger檢驗，以判斷文獻的發表偏倚。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2結果

2.1文獻篩查結果及納入文獻的一般情況根據檢索策略，初步篩查出87篇文獻，排除重復文獻后，詳細閱讀題目、摘要、全文，篩選出5篇RCT研究(圖1)[9-13]，其中中文研究2篇，英文研究3篇，共212例患者(214眼)，其中男108例，女104例。1篇研究BRVO，3篇研究CRVO，1篇未明確區分。本研究所納入的研究試驗組為抗VEGF藥物聯合皮質固醇類激素，對照組為單用抗VEGF藥物治療。具體的基本情況及兩組的干預措施見表1、2。納入文獻的質量評分見表3。

2.2抗VEGF藥物聯合皮質類固醇治療RVO相關ME臨床療效的Meta分析結果

2.2.1 BCVA比較納入5篇文章中共有4篇研究[9-10,12-13]對比了抗VEGF藥物聯合皮質類固醇與單用抗VEGF藥物在第1mo和第3mo患者BCVA，納入研究全部對比了第6mo患者BCVA。結果顯示在第1mo(ETDRS)、3mo(LogMAR)兩組差異有統計學意義，第1mo(LogMAR)、3mo(ETDRS)以及6mo兩組差異無統計學意義，即試驗組與對照組治療效果無差異，見圖2。

圖1 文獻檢索流程圖。

表1 納入文獻的一般情況

表2 納入文獻的具體治療措施

圖2 抗VEGF藥物聯合皮質類固醇對比單用抗VEGF藥物BCVA有效率的Meta分析 A：第1mo(ETDRS)；B第1mo(LogMAR)；C：第3mo(ETDRS)；D：第3mo(LogMAR)；E：第6mo(ETDRS)；F：第6mo(LogMAR)。

表3 納入文獻的質量評分

2.2.2 CMT比較納入5篇文章中共有4篇研究[4-6,9]對比了抗VEGF藥物聯合皮質類固醇與單用抗VEGF藥物在第1mo和第3mo患者CMT，納入研究全部對比了第6mo患者CMT。結果顯示在第1mo和第3mo兩組差異具有統計學意義(1mo：MD=-20.89，95%CI：-34.65～-7.13，P=0.003；3mo：MD=-22.83，95%CI：-33.68～-11.97，P<0.0001)，即試驗組治療效果要高于對照組(圖3A、B)。在第6mo兩組差異無統計學意義(MD=-9.88，95%CI：-20.12～0.36，P=0.06，圖3C)。

2.2.3不良反應及并發癥比較不良反應及并發癥主要有眼壓升高及白內障，發生的種類及發生率見表4。聯合使用抗VEGF藥物和皮質類固醇不良反應及并發癥的發生次數高于單用抗VEGF藥物，兩者差異具有統計學意義(OR=6.28，95%CI：1.28～30.90，P=0.02),見圖4。

2.2.4注射次數比較納入文獻中有4個研究[9,11-13]對比了聯合使用抗VEFG藥物和皮質類固醇與單用抗VEGF藥物的注射次數，根據Cochrane Q統計量檢驗結果：P=0.07，I2=57%，考慮各項研究之間存在中度異質性，采用隨機效應模型對其進行合并分析。結果顯示差異有統計學意義(MD=-0.91，95%CI：-1.29～-0.52，P<0.00001)，即試驗組注射次數低于對照組(圖5)。

采用逐個剔出文獻的方法進行敏感性分析(表5)，結果提示袁詩曼等[13](2015)為異質性的主要來源，將此篇研究排除后重新將剩下的研究結果進行合并量分析，發現異質性明顯降低(Q統計量檢驗P=0.58，I2=0%)，且兩組間的差異仍有統計學意義(MD=-0.76，95%CI：-0.97～-0.56，P<0.00001)，與之前結果相同。

圖3 抗VEGF藥物聯合皮質類固醇對比單用抗VEGF藥物CMT有效率的Meta分析 A：第1mo；B第3mo；C：第6mo。

圖4 抗VEGF藥物聯合皮質類固醇對比單用抗VEGF藥物不良反應及并發癥的Meta分析。

圖5 抗VEGF藥物聯合皮質類固醇對比單用抗VEGF藥物注射次數的Meta分析。

表4 不良反應和并發癥種類及發生率情況

表5 抗VEGF藥物聯合皮質類固醇對比單用抗VEGF藥物注射次數敏感性分析

表6 對納入文獻超過3篇的合并結果進行Egger檢驗結果

2.2.5發表偏倚分析采用Egger檢驗進行評價。對納入文獻超過3篇及以上的合并結果分別進行Egger檢驗，并設置P<0.05有統計學意義，即存在發表偏倚。結果顯示除3mo CMT Egger檢驗P=0.009，提示可能存在一定的發表偏倚外，余均P>0.05，提示本研究中不存在明顯的發表偏倚(表6)。

3討論

RVO相關ME可能的主要發病機制為各種原因導致的視網膜靜脈血栓形成，造成視網膜局部毛細血管壓力升高，VEGF及炎癥因子生成增多，導致血管通透性增加，血管內液體滲漏至血管外，最終導致ME，視力下降[8]。目前對于RVO相關ME，傳統的治療方式為激光治療，但激光治療僅對BRVO有效，對CRVO無效[7]，且對于激光治療是否能提高視力的問題目前尚存爭議[8]。如今的主要治療措施已被抗VEGF藥物玻璃體腔注射或皮質類固醇激素所取代。目前，臨床上的治療方案還是以單一藥物治療為主，但單一給藥存在一些弊端，如：抗VEGF藥物半衰期短，需要頻繁地給藥，給藥次數的增加不僅在客觀上增加了并發癥如玻璃體積血、視網膜脫離等的發生率，也給患者帶來了較大的經濟負擔。美國的一項研究顯示，BRVO平均1a 的治療費用約為10153美元[14]，CRVO平均1a的治療費用為11587美元，且治療費用尚不包括治療并發癥、不良反應相關的費用[15]。從藥理機制上來講，抗VEGF藥物聯合皮質類固醇藥物不僅能降低玻璃體腔內VEGF濃度，還可以抑制多種促炎細胞因子的產生，更能全面針對導致ME的因素[7]。因此，無論是從安全性、經濟性和藥理機制上，探討聯合用藥都是有必要的。

目前，對于抗VEGF藥物與皮質類固醇激素聯合用藥治療的藥物劑量、途徑及用藥頻率并沒有明確共識，且說法不一。李果等[7]認為可以在初始治療時給予抗VEGF藥物，4wk內給予皮質類固醇激素；Nagpal等[16]認為初始治療時同時給予兩類藥物玻璃體腔注射可以更快的提高視力和恢復黃斑形態。Moon等[9]認為筋膜囊下注射皮質類固醇激素可以減少并發癥的發生。但評價治療效果的指標基本一致，即BCVA、CMT、安全性以及注射次數等。本研究通過meta分析的方法，從以上幾個方面評估聯合治療是否為一種更加有效、安全、經濟的治療方案。

我們的研究顯示聯合用藥與單獨使用抗VEGF藥物BCVA在第6mo無統計學意義，但對比初始BCVA都有顯著提高。聯合用藥并沒有展示出優越性，我們考慮:(1)隨訪時間較短，最長為6mo，無法評估遠期療效；(2)對于RVO相關ME，皮質類固醇激素對于功能的提高即BCVA的提高是不明顯的。

研究顯示CMT在第1mo和第3mo兩組差異具有統計學意義，在第6mo兩組差異無統計學意義。說明聯合用藥在早期減輕ME效果更明顯，到第6mo時兩組治療效果無明顯差異。但從注射次數上看，除李婷婷等[10]的研究未進行再次注射，其他4篇研究試驗組的注射次數均少于對照組，說明針對改善CMT，聯合用藥相比單一用藥是一種起效更快、更經濟的治療方案。此外，更少的注射次數也意味著患者的依從性會更高。

需要指出的是，我們的研究表明ME的減輕和視力的提高并不是同步的，這與Lu等[17]研究得出的結論相同。我們考慮有以下原因：(1)目前對于BCVA提高和CMT下降的關系并沒有明確共識，也就是說，有可能兩者的關系本身不是同步的；(2)由于樣本量小且隨訪時間短，遠期療效的數據并沒有納入研究中。

本研究顯示聯合用藥的不良反應及并發癥的發生次數高于單一藥物，且具有統計學意義。眼壓升高的6例患者皆對降眼壓藥物反應良好，均未行抗青光眼手術治療；2例白內障患者其中1例行手術治療，另1例未提及。由于使用皮質類固醇激素治療RVO并發ME存在著眼壓升高、白內障、玻璃體出血等不良反應[18-19]，也有研究證實了抗VEGF藥物長期注射的安全性[20]，隨訪注射的藥物多為抗VEGF藥物，若要再次注射皮質類固醇激素類藥物，嚴宏等建議與上一次注射同類藥物的時間間隔在3mo以上[7]。提示聯合用藥要關注患者眼壓及晶狀體情況，發現問題及時干預，往往預后是良好的。

本研究納入的5篇RCT研究，Meta分析結果顯示相比較單一使用抗VEGF藥物，抗VEGF藥物聯合皮質類固醇激素治療RVO相關ME具有起效快、注射次數少、更加經濟的特點，治療過程要嚴密隨訪患者眼壓及晶狀體情況，分析結果具有一定可靠性，解決了目前臨床上治療RVO相關ME的部分難題，值得嘗試。

本研究有以下局限性：(1)納入研究數量少，樣本量小、隨訪時間短，亟需多中心、高質量的RCT研究；(2)由于文獻納入標準及無法從公開發表的文章中提取數據的原因，一些抗VEGF藥物并未納入本研究，如阿柏西普、康柏西普等；(3)由于聯合用藥尚未有明確的用藥劑量、途徑及頻次的共識，納入研究的用藥劑量、頻次并不統一以及發表偏倚，帶來了不可控制的混雜因素，會給研究結論帶來一定誤差。

根據本次Meta分析結果，我們建議進一步開展大樣本、多中心、長期隨訪的RCT研究，為臨床治療RVO相關ME提供更加科學、經濟、安全的診療方案。