聯合方案治療BRVO-ME遠期療效的Meta分析

吳香瑞，梁鳳鳴，宋 帥

?KEYWORDS:retinal laser photocoagulation; ranibizumab; anti-VEGF therapy; macular edema secondary to branch retinal vein occlusion; Meta-analysis; long-term efficacy; safety

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是指由于多種原因致視網膜靜脈回流受阻，血液循環障礙，引起視力下降、視網膜水腫、出血等癥狀的眼底血管性疾病，是繼糖尿病視網膜病變之后的第二大視網膜血管性疾病。根據其阻塞部位的不同，可分為視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。RVO總的發病率約0.77%，而BRVO發病率約0.64%[1]，BRVO是RVO中占比最大、最多見的一型。除發生視力損害外，黃斑水腫是RVO最常見的并發癥之一，且黃斑水腫的發生和持續存在，是視覺功能障礙的主要原因。目前研究證實，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫(BRVO-ME)的病理過程中扮演了重要角色。因此，以雷珠單抗、阿柏西普等為代表的抗VEGF藥物已成為臨床治療BRVO-ME的一線方案[2]。但由于抗VEGF藥物需反復多次注射才能達到較為穩定理想的效果，并且增加了患者的經濟負擔及眼內出血、感染等并發癥的發生。而視網膜激光光凝可改善眼底血供，增加視網膜供氧，促進水腫吸收，故臨床中常將其作為二線補充治療方案，或采用激光聯合抗VEGF藥物的方法，以期能更好地減輕黃斑水腫、提高視力并減少注藥次數，獲得更大的臨床收益。現已有多個臨床研究證明了這種聯合方案優于單一抗VEGF治療[3-4]。但RELATE研究卻表明[5]，激光聯合雷珠單抗對比單純雷珠單抗治療BRVO-ME，并不能更好地減輕黃斑水腫和減少注藥次數。此前已有一項關于此的薈萃分析發現[6]，聯合治療僅對患者的黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)有較好的早期療效，在視力方面無明顯差異，但此研究并未對遠期療效和注藥次數等方面作出評價。本研究將系統性分析評價激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗對比單純玻璃體腔注射雷珠單抗治療BRVO-ME的遠期療效、安全性和臨床收益，并為臨床治療提供建議和參考。

1資料和方法

1.1資料在線系統檢索Embase、The Cochrane Library、PubMed、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wanfang Database)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)。檢索時間為建庫至2020-03-25。

1.1.1納入標準(1)研究對象：經眼底血管造影等檢查臨床確診的BRVO-ME的患者，并接受雷珠單抗和激光治療；(2)研究類型：公開發表的對比激光聯合雷珠單抗與單純雷珠單抗治療療效的隨機對照臨床試驗；(3)干預措施：試驗組采用激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療，對照組采用單純玻璃體腔注射雷珠單抗治療；(4)每項研究中至少包含最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、OCT測量的黃斑中心凹厚度(CMT)、雷珠單抗注藥次數、不良反應事件中的一個隨訪指標；(5)隨訪時間12mo或以上。

1.1.2排除標準(1)不符合BRVO診斷標準或黃斑水腫不是繼發于BRVO的患者；(2)患者同時患有其它視網膜相關疾病，如糖尿病視網膜病變、年齡相關性黃斑變性等；(3)既往已進行過眼底激光或玻璃體切除手術的患者；(4)未設置對照組的試驗；(5)無法獲取原始文獻、完整的原始數據或數據無法提取或合并的文獻；(6)重復發表的文獻及重復使用的數據。

1.2方法

1.2.1檢索策略英文數據庫采用的關鍵詞主要包括“ranibizumab/Lucentis/RhuFab V2/V2,RhuFab”“laser photocoagulation/ grid macular laser/scatter laser/argon ion laser”和“retina vein occlusion/Vein Thrombosis,Retinal/Retinal Vein Thrombosis/Branch Vein Occlusion/Retinal Branch Vein Occlusion/RVO/BRVO”等。中文數據庫主要采用“雷珠單抗/抗VEGF/抗血管內皮生長因子”“視網膜激光光凝”和“視網膜靜脈阻塞/視網膜分支靜脈阻塞/RVO/BRVO”等關鍵詞。運用主題詞和自由詞相結合的方式進行全面系統的檢索。

1.2.2數據提取與質量評價檢索文獻完畢后，由2名獨立的研究者閱讀文獻標題和摘要后,根據納入與排除標準進行初篩。對符合標準的文獻進行全文搜索并仔細閱讀，再次篩選并交叉核對，如遇分歧，經協商一致解決。對入選文獻的質量進行評估，并對文獻數據提取整理(如：第一作者、發表年份、試驗組和對照組患者例數、年齡、干預措施、研究設計、觀察指標、隨訪時間等)，并采用RevMan 5.3軟件進行風險性評估。

統計學分析：采用RevMan5.3軟件進行納入研究效應量的分析與合并。二分類變量數據采用95%置信區間(95%CI)風險比(risk ratio，OR)作為效應值指標。連續變量采用95%置信區間(95%CI)權重均數差值(weighted mean difference，WMD)作為效應值指標，P<0.05表示差異具有統計學意義。采用Q檢驗或I2檢驗評價異質性，當Q檢驗的結果提示異質性顯著(P<0.1，I2≥50%)時，采用隨機效應模型進行效應值的合并，反之則采用固定效應模型進行效應值的合并。以漏斗圖的形式評價是否存在潛在的發表偏倚。若圖形對稱，無離散的點則考慮個別研究存在發表偏倚的可能性較小。

2結果

2.1納入文獻的基本信息根據上述文獻檢索策略、納入及排除標準，共檢索到候選文獻860篇，剔除重復文獻263篇，經閱讀標題、摘要及全文后逐層篩選，最終納入分析文獻7篇。包括英文文獻5篇，中文文獻2篇。共641眼納入研究，其中試驗組(激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗)321眼，對照組(單純玻璃體腔注射雷珠單抗)320眼。納入文獻篩選流程見圖1，基本信息特征見表1。

2.2納入文獻的質量評價運用RevMan 5.3軟件，參考“Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions”標準，對納入的研究進行質量風險評估，見圖2。本研究中低風險的占比較大，表明所納入的研究文獻在較大程度上保持了中高質量。

2.3結果分析納入研究的評價指標包括：(1)主要結局指標：12、24mo時患者的平均BCVA和CMT變化情況；(2)次要結局指標：雷珠單抗的注射次數和不良事件發生情況。

2.3.1視力所納入的7項研究中，有4項研究采用LogMAR表示BCVA，3項研究采用ETDRS字母數表示，為便于統計分析，結果均換算為LogMAR視力表示。此外，在12mo的研究結果中，原始文獻內有6例病例失訪，24mo的研究結果中，原始文獻內有9例病例失訪。最后共有7項(n=635)、2項(n=393)研究分別報道了12、24mo患者的BCVA情況。各研究間異質性檢驗結果分別為(P<0.00001，I2=90%)、(P<0.0001，I2=94%)，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果表明，試驗組和對照組相比，12、24mo BCVA變化均無統計學差異(P>0.05)，森林圖見圖3、4。

圖1 文獻篩選流程圖。

表1 納入文獻的基本信息

2.3.2黃斑中心凹厚度在12mo的研究結果中，原始文獻內有6例病例失訪，24mo的研究結果中，原始文獻內有9例病例失訪。最后納入的研究中共有7項(n=635)、2項(n=393)研究分別報道了12、24mo患者的CMT情況。各研究間異質性檢驗結果分別為(P<0.0001，I2=80%)、(P=0.006，I2=87%)，均具有較高的異質性，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果表明，激光聯合雷珠單抗與單純雷珠單抗相比，12、24mo CMT變化均無統計學差異(P>0.05)，森林圖見圖5、6。

2.3.3雷珠單抗注射次數有2項(n=97)研究(Campochiaro[5]2015、Pharmaceuticals[10]2016)報道了12mo的雷珠單抗注射次數，2項(n=393)研究(Campochiaro[5]2015、Tadayoni[8]2017)報道了24mo的雷珠單抗注射次數，研究間的異質性結果分別為(P=0.65，I2=0%)、(P=0.35，I2=0%)，均無異質性，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示兩組間的注藥次數均無統計學差異，見圖7。

2.3.4不良反應情況納入的研究中有3項研究(n=482)報道了不良事件的發生，合并效應量后的異質性檢驗結果為(P=0.89，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果為[OR=1.12,95%CI(0.67,1.88),P=0.65]，表明激光聯合雷珠單抗和單純雷珠單抗治療的不良反應發生情況無統計學差異。

2.4異質性和敏感性分析通過逐一剔除單項研究的方法對各Meta分析的結果進行敏感性分析，發現數據結果與之前變化不明顯，說明結果穩定可靠，見表2、3。由于BCVA和CMT具有較高的異質性，分析發現Campochiaro 2015為兩者異質性的主要來源，剔除該研究后再次分析，結果均未發生逆轉，結果見圖8、9。

圖2 納入文獻的風險評估表 A：偏倚風險圖；B：偏倚風險總結圖。

圖3 治療后12mo BCVA變化的Meta分析森林圖。

圖4 治療后24mo BCVA變化的Meta分析森林圖。

圖5 治療后12mo CMT變化的Meta分析森林圖。

圖6 治療后24mo CMT變化的Meta分析森林圖。

圖7 雷珠單抗注射次數的Meta分析森林圖 A：治療后12mo；B：治療后24mo。

圖8 剔除Campochiaro 2015研究后12mo BCVA變化的Meta分析森林圖。

圖9 剔除Campochiaro 2015研究后12mo CMT變化的Meta分析森林圖。

表2 治療后12mo BCVA變化指標的敏感性分析

表3 治療后12mo CMT變化指標的敏感性分析

圖10 治療后12mo BCVA變化的漏斗圖。

2.5發表偏倚分析采用漏斗圖對12mo BCVA和CMT進行偏倚分析，結果發現，研究基本對稱分布于中線兩側，因此認為發表偏倚較小(圖10)。由于24mo的BCVA和CMT及注藥次數、不良事件的分析各自納入的研究少于5項，不能作出可信度高的漏斗圖，認為存在發表偏倚的可能。

3討論

目前，抗VEGF已經成為治療BRVO-ME的金標準。然而，抗VEGF藥物的半衰期短[12]，單次治療后的復發率高，需要多次重復注射，并因此增加了患者的經濟負擔和眼內炎、視網膜脫離等并發癥的風險。而視網膜激光光凝治療雖然同樣存在一些不足，但由于其有助于減輕黃斑水腫、減少視網膜無灌注區的進展[13]，臨床治療中，常在應用抗VEGF治療方案的同時，將激光作為配合補充治療方法，以期獲得更好的療效并減少注藥次數。但對于這種聯合治療方式，多項研究的結論卻并不統一。BRIGHTER和RELATE兩項前瞻性研究均表明，雷珠單抗聯合或不聯合激光治療BRVO-ME，不論近期或遠期療效，二者的治療結果并無明顯差異[5，14]。目前尚缺乏關于激光聯合雷珠單抗對比單純雷珠單抗遠期療效研究的系統收集和評估，因此本研究對此類研究數據進行Meta分析，從臨床角度提供關于此的療效和安全性信息。

本研究共收集了7項臨床隨機對照研究，641眼納入研究，其中試驗組321眼，對照組320眼。納入研究的發表時間為2010/2019年。Meta分析結果顯示：在視力方面，試驗組和對照組在治療后12、24mo均有較明顯的視力改善，但兩組間BCVA的變化無統計學差異，表明激光聯合雷珠單抗對比單純雷珠單抗治療在遠期視力改善方面無明顯差異。對12mo時BCVA變化的Meta分析做異質性分析，剔除異質性較大的研究后，結果顯示試驗組的視力改善情況略優于對照組，但并無統計學上的差異。同視力變化結果相似，兩組治療對于降低黃斑中心凹厚度方面，在12、24mo兩個隨訪時間點的變化均無明顯差異。對12mo的CMT結果做異質性分析后，結果顯示試驗組的CMT變化略優于對照組，但同樣無統計學差異。在雷珠單抗注藥次數方面，兩組在治療后12、24mo結果均無明顯差異，提示聯合激光治療后并未減少雷珠單抗的注藥次數，也并沒有更好的經濟獲益。此外，安全性方面，試驗組和對照組報道的發生不良事件情況均較少，兩組間不存在統計學差異，也表明聯合激光治療后未增加相關并發癥的風險。

綜上所述，本研究結果顯示激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗對比單純玻璃體腔注射雷珠單抗，在視力和黃斑中心凹厚度方面未表現出更優的遠期結果，也并未減少雷珠單抗的注藥次數、減輕治療負擔。本研究認為出現這種結果的原因主要為：(1)基線時RVO的病程和初次應用激光治療的時間，可能會影響愈后的情況。已有研究表明[15-16]，早期行抗VEGF治療能有更好的視力結果并可減少黃斑水腫的復發。而在BRVO早期階段行激光治療，則可能會因出血對激光能量的吸收，損傷光感受器細胞，導致視網膜進一步不可逆的損傷。在本次納入的研究中，BRIGHTER研究所納入患者基線時的病程為10mo[8]，較其它研究的病程長，而楊大勇等[4]則對病程小于3mo的患者于早期即行激光治療，這些差異因素均可能對最終結果造成影響。(2)周邊未經激光治療的視網膜毛細血管無灌注區，可能是VEGF持續產生的來源，導致ME多次復發[3]。本次納入的研究中大多采用常規激光治療或黃斑格柵光凝治療，可能存在對周邊視網膜無灌注區治療不足的情況。(3)如RELATE研究提到的，可能是因為慢性缺氧、VEGF水平高、反復滲漏導致視網膜血管結構改變，使其更容易滲漏，導致ME的發生。因此，盡管通過光凝降低了VEGF水平，但即使輕度升高的VEGF水平，也足以導致受損的黃斑旁血管滲漏。

此外，本研究也具有一定的局限性和不足之處：(1)本研究未能對不同的雷珠單抗治療方案和不同的激光治療方式做更細致深入的分析；(2)本研究僅納入了7項研究，樣本量有限；(3)納入研究的隨訪時間有限，治療后24mo或更長時間的研究較少，仍需要進一步的長期隨訪研究和療效報告，以確定不同時間點的解剖學和功能學結果的改善情況。本研究的結果也提示我們，對于激光在治療BRVO-ME的作用機制和效果方面，或許有待更加深入的研究。而對于激光聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療BRVO-ME的臨床療效仍需更多隨機對照研究和更多長期隨訪數據來證明。盡管如此，本研究仍為臨床治療BRVO-ME提供了參考和依據。