角膜塑形鏡聯合0.01%阿托品滴眼液對青少年中低度近視的控制療效

羅 妍，羅武強，陸鵬飛，毛合娟，韋蝶鳳，黃燕燕

?KEYWORDS:orthokeratology; Atropine; myopia; adolescent; accommodative amplitude; pupil diameter; tear film

0引言

近視是常見的屈光問題，也是引起視覺障礙的主要原因之一，隨著科技的發展及生活習慣的改變，近視已成為全球范圍內廣泛關注的公共衛生問題，嚴重威脅青少年的生理及心理健康[1]。據我國最近一項中小學生近視流行病學調查顯示，近視患病率高達55.7%，明顯高于西方國家[2]。研究表明，高度近視是視網膜脫離、青光眼、黃斑病變等致盲性眼病的危險因素，并且該風險隨著近視程度的增加而增加。因此，為了降低這些致盲性眼病的風險，亟需采取有效的干預措施來減緩近視的進展[3]。目前，臨床上主要采用光學和藥物的手段來控制近視進展。角膜塑形鏡是一種光學手段，是采用反幾何設計的特殊角膜接觸鏡，夜間配戴可以平坦中央角膜曲率，可逆性降低近視度數，使患者獲得較好的日間裸眼視力，同時可能通過減少周邊離焦有效地將眼軸增長率降低43%～63%[4]。阿托品作為M受體拮抗劑是一種藥物手段，可能通過視網膜脈絡膜和鞏膜的抗毒蕈堿受體控制近視。研究表明，0.01%低濃度阿托品可以有效緩解近視進展，并且減少了高濃度阿托品引起的調節麻痹等副作用和停藥后的反彈效應[5]。臨床發現單獨采用上述光學或藥物手段控制近視，仍然有部分患者無法達到滿意的控制效果。為了獲得更有效的近視控制方法，有必要了解這兩種手段之間是否存在協同作用及其安全性。目前已有少量研究顯示，角膜塑形鏡與阿托品聯合治療可以增強近視控制的效果，但因個體差異、研究群體、藥物濃度及研究設計的不同，仍需要對聯合治療的安全性和有效性進行驗證[6-8]。本研究以我院青少年近視患者作為研究對象，采用角膜塑形鏡及聯合0.01%阿托品進行治療，分析其治療效果及安全性，旨在為治療方式的選擇提供數據支持，現報道如下。

1對象和方法

1.1對象前瞻性非隨機對照研究。選擇2017-10/2018-11我院收治的青少年近視患者120例120眼作為研究對象，均取右眼數據進行分析。納入標準：年齡8～14歲；球鏡度數為-1.00～-6.00D，順規散光度數<-2.00D；雙眼等效球鏡度差值<1.00D；眼壓10～21mmHg；角膜中央厚度>0.45mm，角膜曲率39.00～46.00D；常規眼科檢查正常，排除其它眼部疾病；最近1a近視度數增長大于0.50D。排除標準：阿托品過敏或用藥禁忌者；合并全身性疾病、自身免疫性疾病者；存在干眼、角膜炎、圓錐角膜等角膜塑形鏡配戴禁忌證者；既往有隱形眼鏡配戴史、阿托品用藥史或眼部手術史；依從性較差，無法按時進行復查者。根據患者及其監護人的意愿進行分組，對照組60例60眼采用角膜塑形鏡治療；聯合組60例60眼采用角膜塑形鏡聯合0.01%阿托品治療。本研究經醫院倫理委員會批準，納入研究前所有患者及其監護人均被告知試驗目的和注意事項并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法兩組患者在驗配角膜塑形鏡前均進行常規眼科檢查及睫狀肌麻痹驗光。對照組患者采用角膜塑形鏡治療，鏡片采用阿爾法角膜塑形鏡，根據角膜地形圖平坦K值和E值選擇試戴片，待淚液完全穩定后在裂隙燈下進行鏡片的動態和靜態評估，根據鏡片位置、活動度及熒光染色情況調整試戴片至獲得滿意配適，要求鏡片中心定位，瞬目時鏡片垂直活動度1.0～1.5mm，中央有3～4mm平坦接觸區，反轉弧區有1～2mm 360°熒光充盈區，定位弧與角膜360°平行接觸，有0.5mm寬周邊弧熒光環。通過片上驗光獲得訂片處方，囑患者在夜間配戴6～8h，晨起摘鏡，戴鏡后1d，1wk，1、3、6mo，1a進行隨訪。聯合組患者采用角膜塑形鏡聯合0.01%阿托品治療，角膜塑形鏡配戴方法及要求同對照組，每晚配戴角膜塑形鏡前30min給予0.01%阿托品滴眼液(1mL∶0.5mg硫酸阿托品注射液與1%玻璃酸鈉滴眼液按比例稀釋配制，由本院統一配制，嚴格進行無菌操作)滴眼，1滴/天，每次點眼后按壓淚囊部10min。兩組患者均連續治療1a。除健康狀況不佳或出現異常眼部癥狀期間外，每晚使用阿托品滴眼液和/或配戴角膜塑形鏡。

1.2.2觀察指標治療1a復查視力、屈光度、眼軸、單眼調節幅度、亮瞳/暗瞳直徑、淚膜脂質層厚度(LLT)、淚膜破裂時間(BUT)等指標，觀察治療期間不良反應發生情況。(1)視力：最佳矯正遠視力(BCDVA)采用標準對數視力表在5m處檢測，最佳矯正近視力(BCNVA)采用標準對數近視力表在40cm處檢測，檢查前均進行完全屈光矯正，并將結果換算為LogMAR視力記錄分析。(2)屈光度：停戴角膜塑形鏡1mo時進行1%復方托吡卡胺滴眼液睫狀肌麻痹驗光。(3)眼軸：眼表面麻醉后采用A超檢測，重復測量5次，取平均值。(4)瞳孔直徑：在同一照明條件下

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后視力比較

采用Pentacam眼前節分析儀測量亮瞳直徑，在同一暗室下采用角膜地形圖測量暗瞳直徑，重復測量3次，取平均值。(5)單眼調節幅度：采用移近法測量，完全屈光矯正后，囑患者注視近視力表最佳視力上一行單個視標，緩慢向被測者移近，直至視標持續模糊，視標卡與眼鏡平面距離的倒數為調節幅度，重復測量3次，取平均值。(6)淚膜脂質層厚度：采用Lipiview眼表面干涉儀測定，囑患者坐于儀器前，下頜固定于下頜托，額頭緊貼額托，調整下頜位置，使外眥部與水平線平齊，檢查時要求患者雙眼注視儀器內指示燈，自然眨眼，記錄20s淚膜干涉圖，分析得出LLT。(7)淚膜破裂時間：利用濕潤的熒光素紙條輕觸患者上瞼結膜，囑患者眨眼3～4次使熒光素均勻分布于角膜，于裂隙燈鈷藍光下檢查，在患者睜眼時立即進行觀察，記錄角膜出現第1個黑斑的時間即為BUT。(8)不良反應：觀察兩組患者治療期間不良反應(角膜點染、結膜炎癥、視覺異常、眼紅眼癢、灼燒感、視近模糊、畏光等)發生情況，并使用Efron分級量表對不良反應進行分級。

2結果

2.1兩組患者一般資料的比較兩組患者年齡、性別構成、治療前屈光度、眼軸等基線數據差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2兩組患者治療前后視力比較治療前和治療1a，兩組患者BCDVA和BCNVA組間差異均無統計學意義(P>0.05)，且與治療前比較，治療1a兩組患者BCDVA和BCNVA組內差異亦均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表3 兩組患者治療前后等效球鏡度比較

表4 兩組患者治療前后眼軸比較

2.3兩組患者治療前后等效球鏡度比較治療前和治療1a，兩組患者等效球鏡度組間差異均無統計學意義(P>0.05)，但與治療前比較，治療1a兩組患者等效球鏡度均明顯增加(均P<0.01)，且聯合組等效球鏡度進展程度[0.21(0.03，0.53)D]明顯小于對照組[0.40(0.15，0.74)D]，差異有統計學意義(Z=-2.931，P=0.003)，見表3。

2.4兩組患者治療前后眼軸比較治療前和治療1a，兩組患者眼軸組間差異無統計學意義(均P>0.05)，但與治療前比較，治療1a兩組患者眼軸均明顯增長(P<0.01)，且聯合組眼軸增長程度(0.13±0.19mm)明顯小于對照組(0.22±0.21mm)，差異有統計學意義(t=2.638，P=0.009)，見表4。

2.5兩組患者治療前后調節幅度及瞳孔直徑比較治療前，兩組患者調節幅度比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療1a對照組患者調節幅度無明顯變化(P>0.05)，但聯合組患者調節幅度明顯降低(P<0.01)，且聯合組調節幅度顯著低于對照組(P<0.01)。治療1a，對照組和聯合組患者調節幅度變化值分別為0(0，0.25)、-2.00(-2.50，-1.56)D，差異有統計學意義(Z=-8.561，P<0.01)，見表5。

表5 兩組患者治療前后調節幅度比較

表6 兩組患者治療前后瞳孔直徑比較

表7 兩組患者淚膜相關參數比較

治療前，兩組患者亮瞳和暗瞳直徑比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療1a對照組患者亮瞳和暗瞳直徑均無明顯差異(P>0.05)，但聯合組患者亮瞳和暗瞳直徑均顯著增加(P<0.01)。治療1a，對照組和聯合組患者亮瞳直徑變化值分別為0.02(-0.05，0.09)、0.79(0.29,1.15)mm，暗瞳直徑變化值分別為0.03(0.02,0.09)、0.78(0.38,1.27)mm，差異均有統計學意義(Z=-6.882、-7.943，均P<0.01)，見表6。

2.6兩組患者淚膜相關參數比較治療前和治療1a，兩組患者LLT、BUT差異均無統計學意義(P>0.05)，且與治療前比較，治療1a兩組患者LLT、BUT均顯著降低(P<0.01)。治療1a，對照組和聯合組患者LLT分別降低6.00(3.00，10.00)、9.00(5.00，10.00)nm，BUT分別降低1.90±2.25、2.37±2.19s，差異均無統計學意義(Z=-1.584，P=0.113；t=-1.154，P=0.251)，見表7。

2.7兩組患者不良反應發生情況治療過程中，兩組患者均未出現過敏性結膜炎。治療1a復查時，對照組7眼(11.7%)、聯合組9眼(15.0%)出現角膜點染，均為1級點染，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；對照組1眼(1.7%)、聯合組5眼(8.3%)出現畏光，均在早上出現，中午后緩解，聯合組畏光發生率比對照組高，但兩組差異無統計學意義(P>0.05)；對照組1眼(1.7%)、聯合組2眼(3.3%)出現視近困難，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組總不良反應發生率(26.7%)較對照組(15.0%)高，但兩組差異無統計學意義(P>0.05)，見表8。

表8 兩組患者不良反應發生情況 眼(%)

3討論

角膜塑形鏡是特殊逆幾何設計的角膜接觸鏡，是一種非手術物理矯形方法，角膜塑形鏡中央光學區平坦，而旁中央區陡峭，通過鏡片的機械壓力、淚液液壓進行角膜塑形，暫時性降低近視屈光度，使患者在白天獲得較好的裸眼視力；對于處于近視進展期的青少年，角膜塑形鏡可延緩眼軸增長，控制近視進展[9]。目前研究結果顯示，角膜塑形鏡可能通過減少周邊視網膜的遠視離焦減緩近視進展，可以有效地將近視兒童的眼軸增長率降低43%～63%[10]。阿托品是一種源自顛茄的生物堿，是非選擇性毒蕈堿型乙酰膽堿受體的拮抗劑。阿托品滴眼液作用于視網膜脈絡膜和鞏膜的抗毒蕈堿受體，可能通過調控多巴胺釋放增加脈絡膜厚度，也可能通過調控鞏膜成纖維細胞干擾近視眼鞏膜重塑。阿托品以劑量依賴的方式延緩近視進展和眼軸伸長[11]。然而，臨床上近視控制的效果存在明顯的個體差異，患者的年齡、初始屈光度、瞳孔大小、近距離工作時間、父母近視程度、生長發育速度等都可能是近視控制效果的影響因素[12]。

本研究結果顯示，聯合組和對照組等效球鏡度進展程度分別為0.21(0.03，0.53)、0.40(0.15，0.74)D，眼軸增加分別為0.13±0.19、0.22±0.21mm，與對照組比較，聯合治療可以分別減少約48%的屈光度進展和41%的眼軸增長，提示聯合治療可以協同增強近視的控制效果。Kinoshita等[13]研究結果發現，聯合組和角膜塑形鏡組治療1a的眼軸增長分別為0.09±0.12、0.19±0.15mm，提示聯合治療可以減少53%的眼軸增長，與本研究結果基本一致。既往石迎輝等[14]和牛玉玲等[15]研究結果也顯示聯合治療可以增強近視的控制效果，減緩近視進展和眼軸增長。分析聯合治療協同作用的潛在機制：(1)可能與阿托品引起的瞳孔增大有關，研究表明瞳孔直徑可能影響角膜塑形鏡的近視控制效果，瞳孔增大可以增強角膜塑形鏡周邊近視離焦效應，從而增強角膜塑形鏡的近視控制效果；(2)光周期與眼球的生長發育密切相關，瞳孔增大可以增加視網膜照明[16]。本研究發現，治療后聯合組亮瞳和暗瞳直徑分別增加0.79(0.29，1.15)、0.78(0.38，1.27)mm，這種瞳孔的變化可能增強了聯合組的近視控制效果。此外，Hiraoka等[17]研究證實使用阿托品散瞳后全眼的彗差、球差和高階像差(HOA)增加，彗差和正球差的增加可能與近視控制有關，這也可能是聯合治療協同作用的潛在原因。

角膜塑形鏡可以通過淚膜的液壓作用進行角膜塑形，由于其直接與淚膜接觸，可對淚膜質量產生潛在影響。本研究結果顯示，對照組和聯合組淚膜破裂時間分別縮短1.90±2.25、2.37±2.19s，淚膜脂質層厚度分別降低6.00(3.00，10.00)、9.00(5.00，10.00)nm。角膜塑形鏡導致淚膜質量改變的原因有多個：(1)長期配戴角膜塑形鏡可以降低角膜知覺，減少眨眼次數或增加不完全眨眼，也可以使淚膜脂質層變薄而導致淚液蒸發過快，而且淚液的流動分布由于角膜表面形態的變化而發生改變，從而影響了淚液穩定性[18]；(2)角膜塑形鏡也可能對瞼板腺造成一定影響，近期國內研究證實，角膜塑形鏡可對青少年眼表產生影響，造成瞼板腺缺失，影響淚液分泌功能[19]。阿托品是非選擇性毒蕈堿乙酰膽堿受體的拮抗劑，面神經副交感纖維經上頜神經淚腺支調控淚腺的淚液分泌，理論上阿托品也可以影響淚液的分泌及淚膜穩定性，然而本研究結果并未顯示0.01%阿托品增加這一風險，分析其原因可能與本研究使用阿托品的濃度較低有關。

阿托品控制近視的作用具有劑量效應，越強的近視控制常伴隨越明顯的副作用，常見的副作用包括過敏性結膜炎、畏光、視近困難和停藥后的反彈作用等，而所有的這些風險似乎可以通過低濃度阿托品來緩解。Chia等[20]為期5a的研究表明0.01%低濃度阿托品是控制近視的安全有效方法。本研究中聯合組亮瞳直徑平均增加0.79(0.29，1.15)mm，而調節幅度下降2.00(1.56，2.50)D。鐘梅等[21]研究發現使用0.01%低濃度阿托品1a后瞳孔平均增大了0.75mm，調節幅度平均下降了1.25D，與本研究結果基本一致。本研究發現，與對照組相比，聯合組不良反應最突出的問題是畏光和視近困難，但兩組未見明顯差異，且畏光、近距離閱讀困難癥狀均較為輕微，隨著治療時間延長逐漸減輕，提示這一不良反應的影響不大。長期用藥后部分患兒畏光癥狀消失，可能是由于機體出現藥物耐受和代償[21]。另外，本研究納入患者雖然出現了調節幅度的輕度下降，但仍然保存了足夠的剩余調節力，因此并沒有出現明顯的近距離閱讀困難。在角膜塑形鏡配戴患者中，角膜點染是一個很常見的問題[22]。本研究發現，聯合組和對照組患者的角膜點染發生率差異無統計學意義，考慮角膜點染的發生可能主要與角膜塑形鏡配戴有關，0.01%阿托品滴眼液不會顯著增加角膜點染的風險。理想的近視控制方式應該是療效與安全性的平衡，本研究結果提示聯合治療具有良好的安全性，不會明顯增加配戴角膜塑形鏡的風險。

綜上所述，角膜塑形鏡聯合0.01%阿托品滴眼液可以增強青少年近視的控制效果，同時具有良好的安全性和耐受性。然而本研究仍存在一定局限性，本研究不是隨機研究，盡管治療前兩組的基線數據具有可比性，仍可能存在其他混雜因素的影響。目前認為近距離工作時間、生長發育速度及遺傳等因素是近視進展的影響因素[12]，本研究未對這些因素進行評估，不能排除這些因素對治療效果評估的影響。此外，本研究隨訪時間相對較短，樣本量較少，近視控制治療需要長期評估，確認聯合治療對減緩近視進展的協同作用還需要進一步驗證，未來仍有待擴大樣本量、延長隨訪時間進行驗證。