蓓薩羅丁固體分散體制備及藥物代謝動力學檢測

曲方圓(運城護理職業學院，山西 運城 044000)

0 引言

蓓薩羅丁屬于新型維甲酸類似物，能夠與維甲酸X受體進行結合。蓓薩羅丁口服軟膠囊、外用凝膠劑已經在1999年被批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤[1]。近年來，相關研究表明，蓓薩羅丁在癌癥治療中具有明顯優勢，主要可用于非小細胞肺癌、甲狀腺癌等。另外，有學者經研究后發現，通過將蓓薩羅丁應用在AD大鼠中，可有效提升小鼠空間認知，這說明該藥物具有保護腦卒中模型神經的功效。同時，針對腦損傷模型，該學者還發現，通過應用蓓薩羅丁，能夠有效促進神經功能優化，有利于對神經毒性進行抑制，在改善神經元發育方面具有重要意義[2]。固體分散體主要指固態載體物質中分布各類分子、微晶等狀態藥物最終形成的分散體系。通過借助不同性質載體，確保藥物達到高度分散狀態，并滿足臨床實際用藥需求，在提升藥物生物利用度方面優勢顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取100只SPF級大鼠作為研究對象，50只雌性，50只雄性。文章研究已經過實驗動物倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 儀器

文章研究使用儀器包括球磨機、粉末X射線衍射儀、紅外-近紅外光譜儀、溶出試驗儀、高效液相色譜儀、單四級桿質譜儀等。

1.2.2 試劑

BEX、PVP-30、熊果酸、乙腈、甲醇、氨水、純凈水等。

1.2.3 蓓薩羅丁固體分散體制備

蓓薩羅丁固體分散體輔料使用PVP-K30，要求工作人員應做好相應的篩選工作，保證PVP-K30無毒副作用，水溶性良好，并具有較高的穩定性。在制備過程中，蓓薩羅丁、PVP-K30制備條件共包括4個，即5∶1、3∶1、3∶2、1∶1。在考慮多方面因素后，經篩選，最終確定本文質量比為1∶1，可有效提升工藝穩定性，并進一步減少制備消耗時間，有利于提升最終獲取的蓓薩羅丁固體分散體穩定性。文章主要使用球磨法作為制備方法，具體操作如下：取1.5 g蓓薩羅丁以及1.5 g PVP-K30，經混合處理后，放入到球磨機中，設置球磨機參數為400 r·min-1，共需要研磨6 h，在制備過程中，應將球料比控制在5∶1，最終獲取到蓓薩羅丁固體分散體。

1.2.4 LC-MS檢測

文章使用色譜儀，并配套相應的色譜柱，完成檢測工作。以乙腈作為流動相，并保持0.3 mL·min-1的速度，進行洗脫處理。取10 μL樣品進樣量，將液相色譜儀與質譜儀相連接，并啟動負離子檢測模式，保持質譜儀運行。應進一步做好離子源參數控制，其中，噴霧器壓力、毛細管壓力、干燥器溫度、干燥氣流參數分別為0.241 MPa(35.0 psig)、3 kV、350 ℃、10.0 L·min-1。同時，還要進一步控制蓓薩羅丁、IS荷質比參數，要求應保持在347、455，并對破碎電壓進行優化處理，確保優化后的破碎電壓可達到130～140 V。

1.2.5 藥物代謝動力學

為有效保證生物樣品不受內源性干擾影響，應采取驗證特異性處理。取空白血漿樣品共6個，保持其獨立狀態，檢測色譜圖，并在蓓薩羅丁、IS工作溶液色譜圖中加入該樣品，在大鼠給藥后，觀察血漿樣品色譜圖。借助標準曲線，獲取線性。經加權最小二乘線性回歸，在標準曲線中，獲取峰面積比、蓓薩羅丁標準濃度。通過計算，標準曲線相關系數可滿足0.99要求。另外，應合理控制信噪比，要求應在10∶1以上，并進一步對日內、日間準確度、精密度進行控制，要求應保持在20%以下。三個樣品每天共需要接受5次測定，得到相應的日內精準度、精密度。

在樣品中，蓓薩羅丁峰面積值、上清液峰面積比值即為蓓薩羅丁回收率。而基質效應主要指蓓薩羅丁峰面積值、蓓薩羅丁流動相溶解峰面積值比值，應做好回收率、基質效應控制工作，具體要求控制范圍為100%±20%。取新鮮血漿樣品，將其放置在冰上，放置時間為6 h，將溫度控制在-40～25℃，對樣品進行重復凍融處理，共需要經歷3個循環，并將溫度調整至-40℃。在完成血漿樣品處理后，可將樣品放置在自動進樣器中，放置時間為24h，經濃度檢測，對樣品穩定性進行稀釋。要求應將樣品準確度、精密度控制在15%上下。在整個處理過程中，樣品按照濃度分為低、中、高三種，共需要進行5次處理分析。

取SD大鼠12只，按照隨機分組方式，對大鼠進行分組處理，每組雌雄數量相等，不干涉大鼠飲水。但是在實驗前12 h，需要對大鼠進行禁食處理，并在給藥4 h后，正常喂食大鼠。兩組大鼠分別給藥蓓薩羅丁、蓓薩羅丁固體分散體，劑量為30 mg·kg-1，分別在給藥前后不同時間段內，取大鼠眼底靜脈叢血，并在內含肝素離心管中予以放置。經10 min離心處理后，對血漿進行儲存，并妥善放置，放置溫度為-40℃，等待LC-MS檢測。

1.3 統計學意義

文章獲取各項數據，統一使用軟件SPSS 21.0予以處理，并以t、P(均數±標準差)完成檢驗以及表示。P＜0.05即差異有意義。

2 結果

與蓓薩羅丁相比，蓓薩羅丁固體分散體AUC0～t呈現明顯上升趨勢，提升范圍為7 035.15～10 157.12 μg·L-1·h。經t檢驗，AUC雖然呈現一定的增長趨勢，但是差異相對較小，這說明在藥物體外溶出度提升的情況下，藥物并不一定會呈現體內吸收增強的現象。但是文章研究還發現，蓓薩羅丁固體分散體給藥峰值時間得到顯著縮短，從7.32 h縮短為0.9 h，Cmax呈現增加趨勢，具體增長幅度為626.35～3 012.89 μg·L-1，同時，MRT呈現下降趨勢，下降幅度為11.32～6.31 h。這說明，針對化合物分子而言，胃腸道吸收參數主要與空間構象、排列規律有關。總體而言，蓓薩羅丁固體分散體在吸收特性方面改變顯著，在用藥后，能夠增加血藥濃度，提升治療效果。同時，可進一步對蓓薩羅丁展開深入研究，確保血藥濃度能夠得到有效控制。蓓薩羅丁固體分散體藥物動力學參數如表1所示。

表1 蓓薩羅丁固體分散體藥物動力學參數

3 結語

蓓薩羅丁研制單位為美國Ligand制藥公司，并于2000年上市，該藥物所有權目前屬于日本Eisai公司。經口服方式使用藥物，可有效實現頑固性皮膚T-細胞淋巴瘤治療，有利于緩解該類疾病患者皮膚癥狀[3]。蓓薩羅丁能夠與視黃酸類受體相結合，并通過激活視黃酸類受體，進而控制細胞分化、控制細胞增生，可有效實現皮膚T-細胞淋巴瘤治療，并且該藥物靶向性特點，能夠進一步減少藥物使用毒副作用，為患者生存質量提供保障。

固體分散體主要指通過將藥物以不同形態附著在固態載體物質中，可有效形成相應的分散體系，借助不同載體，能夠促進藥物保持高度分散狀態，并進一步滿足不同臨床用藥需求。借助固體分散體，可有效提升難溶性藥物溶解效率，在改善藥物生物利用度方面優勢顯著，并且能夠有效促進藥物釋放控制。文章借助蓓薩羅丁、Pvp-K30，經分子間相互作用，完成了相應的制備工作，進而形成蓓薩羅丁固體分散體，可利用X射線衍射，對其進行表征。蓓薩羅丁固體分散體能夠有效對原有藥物代謝動力學特征進行改善，經制備處理后，藥物生物利用度良好，組織含量也得到明顯提升。具體而言，文章使用檢測方法為LC-MS檢測，在線性良好方面優勢顯著，具有較強的特異性以及精密度，檢測準確性較高，能夠明確蓓薩羅丁、蓓薩羅丁固體分散體生物利用度，并具體獲取相應的組織分布差異信息[4]。經SD大鼠實驗，蓓薩羅丁固體分散體生物利用度顯著提升，并且因為蓓薩羅丁固體分散體在分子間排列順序方面出現變化，與原有藥物相比，其組織分布特征也發生了一定的變化，藥物組織含量得到明顯提升。文章研究表明，蓓薩羅丁固體分散體能夠有效改善蓓薩羅丁理化形式，使蓓薩羅丁晶體形式得到進一步豐富。

綜上所述，通過落實文章研究工作，在蓓薩羅丁晶型藥物研究方面具有關鍵性意義，可進一步便于后續蓓薩羅丁測定工作的開展，并為驗證蓓薩羅丁藥物的質量和效用提供依據。在后續研究中，為深入探索蓓薩羅丁固體分散體，要求相關工作人員應進一步對蓓薩羅丁固體分散體分子間排列順序展開研究，并了解分散體粒徑特征，深入分析該藥物代謝動力學差異機制。