25羥維生素D3與早發冠心病的相關性研究

楊宇峰，劉奇峰，楊曉楠，游陸，李今朝

(1.錦州醫科大學；2.錦州醫科大學附屬第一醫院，遼寧 錦州 121000)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)簡稱冠心病，是由于冠狀動脈粥樣硬化導致管腔 狹窄或阻塞引起心肌缺血、缺氧的臨床綜合征，現已嚴重威脅著人類的健康[1]。近年來，冠心病的發病率逐年上升，現已成為全球死亡率最高的疾病之一。既往對冠心病相關機制的研究多集中在中老年人群，但近年來冠心病發病逐漸年輕化的趨勢已引起人們關注。早發冠心病(premature coronary heart disease，PCHD)屬冠心病的特殊形式，是指發病年齡男性≤55歲或女性≤65 歲的冠心病患者[2]，因其病情進展迅速，死亡風險高，現已引起人們的高度重視。近來，針對早發冠心病危險因素、發病機制及治療的相關研究已成為研究熱點。

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，以往對其研究多集中在肌肉骨骼相關疾病，如佝僂病與骨質疏松疾病。近年來，國內外研究結果顯示維生素D的缺乏與多種心血管疾病相關，有望成為心血管防治的新靶點。25-OH-D3是維生素D在人體內的活性形式，現已被證明與高血壓、心律失常、動脈粥樣硬化進程等密切相關[3-4]，但關于其與早發冠心病相關性的報道甚少。本研究以PCHD患者為研究對象，通過對血清25-OH-D3水平與PCHD的相關性進行探討，以期為該病的診療及預后提供理論指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年 6 月至 2020年12月于錦州醫科大學附屬第一醫院行冠狀動脈造影的患者為研究對象，所選研究對象需簽署知情同意書，并經錦州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準備案。納入標準：男≤55 歲，女≤65歲，冠脈造影主要血管至少一支管腔狹窄≥50%者為PCHD組，共138 例，其中男89例，女49例。選取同期行冠脈造影，血管管腔狹窄<50%的患者50 例作為對照組，其中男23例(≤55歲)，女27例(≤65歲)。排除標準：(1)已用維生素D治療；(2)肺栓塞、主動脈夾層、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、心肌炎、惡性腫瘤、嚴重感染、嚴重肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低、急性腦血管意外。

1.2 方法

所有患者入院立即抽血化驗血細胞分析、腎功、D-二聚體等生化指標。次日空腹測量肝功、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、25-OH-D3。溶血或重度脂濁者不入選。室溫下3000 rpm離心15 min，-80 ℃保存。記錄患者基本資料如年齡、性別、高血壓史等，冠脈造影術后記錄冠脈病變情況，行Gensini評分。所有患者術前術后均給予冠心病二級預防用藥。

1.2.1 冠狀動脈狹窄程度評分

所有患者在右冠狀動脈和左冠狀動脈分別常規投射2個體位和4個體位，根據患者個人情況必要時可增加投射體以更清晰地反映冠狀動脈病變情況。取各體位中最大狹窄情況記為冠狀動脈狹窄程度。記錄累及冠脈的支數并通過計算Gensini積分(GS)評估冠脈病變程度，評分結果由2名具有豐富介入臨床經驗的心內科專科醫師核對。

1.3 統計學方法

表1 Gensini評分方法

2 結 果

2.1 一般資料比較

兩組患者臨床資料比較兩組間年齡、高血壓史、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。而PCHD組患者男性、吸煙、糖尿病史、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)及Hcy水平均高于對照組，25-OH-D3水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床資料比較

2.2 PCHD獨立危險因素

Logistic多因素回歸分析選擇單因素分析中有統計學差異的男性、吸煙、糖尿病史、TC、LDL-C、UA、Hcy、25-OH-D3為自變量，以患PCHD為因變量，進行Logistic多元回歸分析，結果顯示糖尿病及Hcy水平為患PCHD的獨立危險因素，而較高的25-OH-D3水平為保護性因素(P<0.05)，見表3。

表3 Logostic多因素回歸分析結果

2.3 PCHD組25-OH-D3水平與冠脈病變程度的相關性

PCHD患者25-OH-D3水平與Gensini評分的相關性運用雙變量相關分析發現，PCHD患者血清25-OH-D3水平與Gensini評分呈負相關(r=-0.844，P<0.05)，見圖1。

圖1 PCHD患者25-OH-D3水平與Gensini評分的相關性

3 討 論

CHD 尤其PCHD 的發病率及死亡率逐年增高。PCHD 因其發病早且隱匿、起病急，側支循環差、預后不佳，死亡風險高，導致社會勞動力短缺和醫療經濟負擔加重，給社會及家庭帶來極大的損失。針對PCHD的發病機制、危險因素及預后評估等方面的研究逐漸引起人們重視。

研究發現，PCHD與老年CHD比較，有其不同之處：(1)PCHD患者較少存在廣泛的動脈粥樣硬化病變，多為“正常或接近正常”冠狀動脈；(2)遺傳及基因相關因素可能為主要發病機制；(3)PCHD患者中高血壓、糖尿病等動脈粥樣硬化相關因素較高齡患者少見。因PCHD與老年CHD患者發病特點不同，故其發病機制及治療等均存在差別，掌握二者危險因素等的異同，可以更好地“因病施治”，有助于降低PCHD乃至CHD的發病率及死亡率。

目前普遍認為，年齡、男性、吸煙、肥胖、高血脂、高血壓、糖尿病、冠心病家族史等為冠心病傳統危險因素[5-6]，但其是否同樣為PCHD的危險因素尚待商榷。本研究結果發現，PCHD 組與對照組的年齡、高血壓史、TG、Cr、HDL-C比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；而PCHD 組的性別、吸煙史、糖尿病史、TC、LDL-C、UA、Hcy水平與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。PCHD組多為中青年男性，吸煙比例高，長期吸煙對血管內皮細胞有直接的毒性作用，能夠使血管內皮細胞的結構及功能發生改變，從而過早啟動動脈粥樣硬化進程，進而導致PCHD形成。同時煙草中的尼古丁可以刺激交感神經興奮，使兒茶酚胺釋放增多，導致冠狀動脈痙攣，從而使年輕患者發生急性冠狀動脈事件[7]。此外，吸煙還可通過破壞現有斑塊的穩定性和(或)促進血栓形成從而導致冠脈血栓事件[8]。與持續吸煙的冠心病患者相比，已戒煙的冠心病患者的病死率降低36%[9]。因此，積極宣布并實施青少年戒煙，可能有益于減少PCHD的發病率。

維生素D是一種脂溶性維生素，25-OH-D3是其在人體內的主要循環形式，被公認為是確定人體維生素D狀態最可靠的參數。近來多項研究證明，維生素D缺乏與動脈粥樣硬化、高血壓、房顫、冠心病死亡風險等密切相關，且與一些冠心病的傳統危險因素可相互影響，共同促進心血管疾病的發生、發展[10-11]。但也有臨床研究報道維生素D與冠心病血管鈣化程度及死亡風險無關[12]。考慮結論不同的原因可能為納入人群種族、環境不同，導致結果不一致。同時，關于補充維生素D是否對心血管系統有益尚無定論。本研究發現，PCHD 組血清25-OH-D3水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，且Logstic回歸分析結果顯示25-OH-D3水平是PCHD的獨立危險因素。分析其機制可能為：(1)25-OH-D3可以減少泡沫細胞形成，并通過刺激內皮細胞產生一氧化氮，從而抑制促炎因子分泌。此外，25-OH-D3可上調抗炎細胞因子，減少粘附因子表達，從而起到抑制炎癥的作用；(2)25-OH-D3可以減弱內皮細胞中血小板的激活及基質金屬蛋白酶1的表達；(3)維生素D可能通過促進血管鈣化，增加動脈僵硬度，從而導致早期動脈粥樣硬化。

文獻報道，不同年齡段CHD患者其冠狀動脈病變程度有所不同，45歲以下患者的冠狀動脈病變以單支局限性病變為主，多支及彌漫性病變少見[13]，而45歲以上患者以多支彌漫性病變為主。其差異可能是CHD發病年齡提前的原因之一。維生素D與冠脈病變程度是否存在相關性尚未明確。Gensini 評分是目前比較認可的評估冠脈病變的標準，該評分涵蓋了冠狀動脈病變的數目、不同病變部位以及病變的狹窄程度對心肌供氧供血的影響范圍，是較為客觀、詳細的冠脈病變程度評價標準，通過計算評分不僅可以了解冠脈病變的范圍，而且可以客觀地反映出病變的嚴重程度。本研究應用Gensini評分系統對PCHD患者的冠狀動脈病變程度進行評估，并分析血清25-OH-D3水平與Gensini評分的相關性。結果顯示，PCHD患者血清25-OH-D3水平與Gensini評分呈顯著負相關(r=-0.844，P<0.05)，表明血清25-OH-D3水平可用于評估PCHD患者的冠脈病變程度。

PCHD作為CHD的特殊人群，有其自身的疾病特點，早期識別、篩查、診斷PCHD意義重大。本研究對血清25-OH-D3水平與PCHD的相關性進行探討，結果顯示低25-OH-D3是患PCHD的危險因素，且可作為評估冠脈病變嚴重程度的指標，適度補充維生素D可能對PCHD的防治有益，但尚需進一步研究證實。