益氣解毒法聯合化療對晚期結直腸癌患者近期療效及生活質量影響

華杭菊,林久茂,盧麗莎,鄭 艷,任麗萍,陳武進

(福建中醫藥大學附屬人民醫院,福建 福州350000)

近年來,大腸癌的發病率逐步升高,根據2018年全國惡性腫瘤統計數據顯示,結直腸癌發病率位于所有惡性腫瘤第三位,死亡率位居第五位[1]。由于我國腫瘤早期篩查工作的滯后,大部分患者發現時已為晚期。晚期結直腸癌以化療、靶向治療、局部治療以及免疫治療為主要治療方案,化療藥物包括奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶等[2-3],副作用大,不良反應發生率高。中醫藥在改善晚期大腸癌患者臨床癥狀、提高療效及減少不良反應方面優勢獨特,中醫學認為腫瘤轉移的病機與“正氣虧虛、癌毒流注”密切相關[4-5]。清解扶正方為我院院內制劑,該方具有清熱解毒、益氣健脾扶正之功,廣泛應用于腫瘤晚期患者的輔助治療。本研究擬通過在單純化療基礎上加用清解扶正方,評價益氣解毒法對晚期結直腸癌的臨床癥狀改善以及抗腫瘤效果和化療不良反應的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2020年12月福建省人民醫院收治的65例晚期結直腸癌患者,采用隨機數字表法分為對照組和治療組,對照組32例,男性20例,女性12例,年齡28~69歲之間,中位年齡58.1歲。治療組33例,男性19例,女性14例,年齡32~68歲之間,中位年齡56.9歲,將兩組患者的基線資料對比,差異無統計學意義(P>0.05),具體見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 (n)

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照《中國常見惡性腫瘤診治規范》[6]中晚期大腸癌的診斷標準。中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中“癌毒內阻、脾胃虧虛”證型的辨證標準,癥見腹部腫塊,腹部疼痛,神疲乏力,惡心、嘔吐,納呆,舌暗紅、上有瘀點,苔薄,脈細數。

1.3 納入標準

①年齡18~80歲,ECOG≤1分;②符合診斷標準,病理確診無法手術切除以及腸癌術后復發晚期大腸癌患者;③按照RECIST 1.1版[8],具有可測量的影像學CT/MRI數據;④預計生存期≥3個月;⑤肝功腎功能≤正常值上限的1.5倍,具有化療適應證。

1.4 排除標準

①存在急性感染或者傷口感染反復不愈;②心功肝功腎功能嚴重異常、存在造血系統疾病、重度貧血等化療禁忌證者;③二源腫瘤;需要禁食而無法口服中藥;④對試驗過程中的中藥或者西藥過敏者;⑤因依從性原因未配合隨訪觀察者。

1.5 治療方法

對照組予腸癌標準治療方案FOLFIRI進行化療:伊立替康(CPT-11,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)180 mg/m2,靜脈輸液,d1;左亞葉酸鈣(CF,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司),200mg/m2,靜脈輸液,d1;5-FU(天津金耀集團有限公司),2.4g/m2微量泵46 h,Q2W,連續化療3周期為1個療程。對照組在上述基礎上清解扶正方加減,基礎方如下:炙黃芪30g,黨參30g,白花蛇舌草30g,半枝蓮30g,炒麥芽30g,甘草9 g。若合并心悸失眠者可加用酸棗仁、茯神;大便帶血加槐花、地榆;脫肛下墜明顯者加柴胡、升麻。每日1劑,藥物浸泡半小時后水煎濃縮至200 m L,早晚餐后半小時各100 m L溫服,持續服用3個周期為1個療程。

2 觀察指標及方法

2.1 中醫臨床證候改善程度

將大腸癌患者的常見中醫癥狀(包括神疲乏力、惡心嘔吐、腹痛腹脹、食少納呆、便溏等),按無、輕、中、重4個等級分別賦予0、1、2、3分。顯效:治療后中醫癥狀積分較治療前下降超過2/3;有效:治療后中醫癥狀積分較治療前下降超過1/3但不足2/3;無效:治療后中醫癥狀積分較治療前下降不足1/3或上升[6]。

2.2 生存質量評價

生存質量應用EORTC-QLQ-SF-36生存質量調查問卷調查自我評判:SF-36量表包括5個功能表,12項物理癥狀,分4個量組:沒有為0分,有一點為1分,有一些為2分,非常多為3分,整體生存質量量表(1~7分),評定標準為得分越高功能越好。

2.3 不良反應觀察

化療所致不良反應根據WHO制定的抗癌藥物毒性分度(0~Ⅳ度)來評價。

2.4 腫瘤療效評價

1個療程后,按照RECIST 1.1版[8]對患者進行腫瘤療效評價。完全緩解(CR):所有目標病灶完全消失;部分緩解(PR):所有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%;疾病進展(PD):以所有可測量靶病灶直徑之和最小值為參照,直徑和相對增加至少20%;疾病穩定(SD):靶病灶減小的程度介于部分緩解和進展之間;客觀緩解率(ORR)=完全緩解+部分緩解,疾病控制率(DCR)=完全緩解+部分緩解+穩定[8]。

2.5 安全性指標

在治療期間定期檢查血常規、肝功能、腎功能、CT等了解相應指標的變化。

2.6 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件分析處理,計量資料采用均數和標準差(±s)表示,組間比較采用t檢驗,計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者中醫證候積分比較

中醫癥狀積分方面,兩組患者治療后均有改善,總體治療效果較好,其中疲乏無力、食少納呆、便溏三項癥狀改善明顯(P均<0.05);但在腹痛腹脹、惡心嘔吐方面療效一般,差異無統計意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 (±s,分)

表2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 (±s,分)

注:與對照組比較,*P<0.05;#P>0.05。

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3.2 兩組患者不良反應比較

口腔潰瘍、腹瀉以及中性粒細胞降低3方面治療組發生率均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);但貧血、血小板降低、肝酶損害、外周神經毒性方面無統計學意義。見表3。

表3 兩組患者不良反應情況比較 [n(%)]

3.3 組治療前后QLQ-C30功能領域評分比較

通過EORTC-QLQ-C30調查問卷調查,治療組軀體、角色、情緒功能,認知與社會功能方面均優于對照組(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后QLQ-C30功能部分評分比較 (±s,分)

表4 兩組患者治療前后QLQ-C30功能部分評分比較 (±s,分)

注:與對照組比較,*P<0.05。

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3.4 客觀緩解率、疾病控制率

65例入組患者均可進行療效評價,與對照組對比,ORR及DCR均較高,差異無統計學意義(P均>0.05),具體見表5。

表5 兩組患者療效評價比較 [n(%)]

4 討論

目前腫瘤的治療不再單純以消瘤為主,帶瘤生存改善晚期腫瘤患者生活質量更成為一種新的方式。現代醫學治療大腸癌的局限性使中醫藥逐漸受到國內外研究者的關注,中藥有多靶點、多途徑的作用,且注重整體調節,是中醫藥治療大腸癌等復雜性疾病的特色所在[9]。

大腸癌屬中醫“腸覃”“腸癖”“腸積”“臟毒”“積聚”等病癥范疇。中醫學認為“正氣存內,邪不可干”“邪之所湊,其氣必虛”,正氣不足是導致腫瘤發生、發展的關鍵因素。腫瘤是一種全身屬虛、局部屬實的疾病。《臨證指南醫案》曰:“至虛之處,便是留邪之地。”《外證醫編》云“正氣虛則成巖”,大腸癌的發病及傳變亦因于氣虛,尤與脾、胃、肝、腎密切相關。《活法機要》云:“壯人無積,虛人則有之,脾胃虛弱,氣血兩衰,四時有感,皆能成積。”《景岳全書》曰:“凡脾胃不足,及虛弱失調之人,多有積聚之病,蓋脾虛則中焦不運,腎虛則下焦不化,正氣不行則邪滯得以居之。”正氣虛損是腸癌轉移的決定因素,氣血虧耗、臟腑失養致使癌毒肆意流竄從而發生轉移。因此,正氣虧虛是腫瘤轉移的根本原因。癌毒積聚體內形成腫瘤,隨經絡、血脈流注擴散至五臟六腑乃至全身,造成腫瘤的轉移,癌毒擴散可能為大腸癌轉移的病機。《仁齋直指附遺方論》云:“癌者,上高下深,巖穴之狀,顆粒累垂,毒根深藏。”《中藏經》云:“癰瘍瘡腫之所作也,皆五臟六腑蓄毒之不流則生矣,非獨營衛壅塞而發者”,所言腫瘤之生發乃“臟腑蓄毒”。張澤生首提“癌毒”的概念,在論述宮頸癌、陰道癌病機時表示:“病理上由于癌毒內留,濕熱內伏,瘀血凝滯,這是實的一面。”[4]著名中醫腫瘤學家周仲瑛教授認為發癌病必存在夾毒內傷,提出“癌毒學說”[5],并認為癌癥轉移因“正氣虧虛、癌毒流注”,抑制腫瘤轉移在治療上主要側重扶正培本、解毒抗癌為主。

本課題組經過多年臨床實踐,結合傳統中醫藥理論及腫瘤轉移的病機,總結出清解扶正基礎方,由白花蛇舌草、半枝蓮、炙黃芪、黨參、炙甘草、炒麥芽六味藥物組成。白花蛇舌草甘、寒,歸胃、大腸小腸經,具有清熱解毒、利濕通淋之功。半枝蓮辛、平,歸心、小腸、肺經,具有清熱解毒、利尿消腫之功,二者聯合為君,以清熱解毒消瘤。黃芪甘、微溫,歸脾、肺經,具有補氣升陽、益衛固表、生津養血等功用;黨參甘、平,歸肺、脾經,具有補脾益肺、養血生津之效;炙黃芪、黨參為臣,健脾益氣扶正,并輔助君藥使其解毒而不傷正;佐藥炒麥芽甘、平,歸脾、胃經,行氣消食,健脾開胃,以助臣藥健脾消食,改善腫瘤晚期納差情況;佐使藥炙甘草甘、平,調和諸藥,并益氣和中。本方組方簡單,但攻補兼施,標本兼顧,具有清熱解毒、益氣健脾扶正之功。前期基礎研究顯示清解扶正方在體外可通過線粒體依賴途徑、死亡受體途徑誘導肝癌細胞凋亡和抑制肝癌細胞增殖發揮抑制肝癌細胞生長的作用[10];可通過阻滯大腸癌細胞在G0/G1期和誘導大腸癌細胞凋亡起到抑制大腸癌細胞生長的作用[11],清解扶正顆粒體外抑制血管新生,對體外淋巴管內皮細胞新生淋巴管能力有顯著的抑制作用[12-13],能減輕5-FU引起的嚴重腹瀉,逆轉5-FU引起的粒細胞、淋巴細胞等白細胞減少[14]。而且方中主藥白花蛇舌草、半枝蓮是國內外研究抗腫瘤的熱點中藥之一,對多種腫瘤均有顯著療效,且無明顯的毒副作用[15-16];并可通過抑制TGF-β誘導EMT減少大腸癌HCT-8細胞的遷移和侵襲。

清解扶正方目前已廣泛運用于臨床,本研究提示在中醫證候積分方面治療組總體治療效果較好,疲乏無力、食少納呆、便溏顯著降低(P<0.05);通過EORTC-QLQ-C30調查問卷調查,治療組軀體、角色、情緒功能,認知與社會功能方面均優于對照組(P<0.05)。而在改善不良反應上,治療組粒細胞降低、口腔潰瘍、腹瀉不良反應發生率均較低,口腔潰瘍、腹瀉情況改善證實上述體內細胞實驗能減輕5-FU引起的嚴重腹瀉[14],也提示清解扶正方能夠減輕化療引起相關不良反應,改善生活質量,延長生存期。在腫瘤療效評價方面,以RECIST1.1為標準,清解扶正方聯合FOLFIRI化療用于晚期結直腸癌患者,并未改善腫瘤客觀緩解率與疾病控制率。

綜上,本研究在一系列基礎研究的基礎上通過臨床觀察性研究證實清解扶正方治療晚期結腸癌效果良好,具有比較高的安全性,能提高機體狀態,改善腫瘤晚期疲乏無力、納差等癥狀,減少化療所致的不良反應,特別是改善消化道不良反應。但本研究為僅入組65例的單中心小樣本臨床觀察性研究。數據的可重復性及說服力需要繼續加強,后期予進一步擴大樣本量,提煉成顆粒制劑開展多中心研究,為該方運用于臨床提供更確切的依據,以便更好地發揮中醫藥在結直腸癌晚期治療中的優勢。