我國已注冊改善睡眠保健食品的現狀分析△

童鈺琴，王松濤，江南，廖逸茹，鄭蕾，劉光錢，孫琴

1.瀘州品創科技有限公司，四川 瀘州 646000；

2.國家固態釀造工程技術研究中心，四川 瀘州 646000；

3.四川省中醫藥科學院 菌類藥材研究所，四川 成都 610041；

4.眉山市中醫醫院，四川 眉山 620000；

5.西南醫科大學 附屬中醫醫院 中西醫結合藥物研究中心，四川 瀘州 646000

失眠（insomnia disorder）指個體出現入睡和（或）睡眠維持的困難，造成睡眠品質變差或睡眠時間減少，難以滿足個體生理需求并影響日間社會功能的一種主觀體驗[1-2]。相關研究表明，失眠不僅會影響人們的身心健康和社會活動功能，還與抑郁癥、高血壓、糖尿病、阿爾茨海默病等的發生與發展存在關聯[3]。隨著社會經濟的發展、生活節奏的不斷加快，成年人生存壓力增加，失眠的發病率呈上升趨勢，給醫療衛生系統帶來沉重負擔[4]。失眠的治療以改善睡眠質量、消除失眠癥狀對日間活動的不良影響為目標，最終目的是消除失眠造成的不良體驗、恢復社會功能、提高生活質量[5]。目前，藥物是治療失眠的主要手段，但長期服用藥物易產生依賴性[6]。保健食品指聲稱并具有特定保健功能或者以補充維生素、礦物質為目的的食品，即適用于特定人群食用，具有調節機體功能，不以治療疾病為目的，且對人體不產生任何急性、亞急性或慢性危害的食品[7]，調節機能作用溫和持久、不良反應小[8]。本文對1996—2019 年我國通過審批的改善睡眠保健食品的數量、各年度注冊情況、地區分布、主要原料使用情況、功效成分/標志性成分、劑型分類進行了分析，為改善睡眠保健食品研究開發提供參考。

1 方法

1.1 數據來源

研究數據來源于國家食品藥品監督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）保健食品系統數據庫（http://app1.sfda.gov.cn/），包含了1996—2019 年經原衛生部和CFDA 審批通過的具有改善睡眠功能的562 個保健食品的批件信息。統計內容包括產品名稱、批號、申報廠家、原料、功效成分/標志性成分等信息。

1.2 分析方法

對1996—2019 年已注冊的改善睡眠保健食品總數逐年分別進行匯總、統計、分析，得出各年度產品的注冊情況。產品的地區分布按照2020 年中華人民共和國行政區劃代碼將我國劃分為34 個省、自治區、直轄市和特別行政區；當有多家企業或單位共同申報產品時，產品的地址以首家申報單位的地址為準[9]。保健食品可用原料主要來源于《衛生部關于進一步規范保健食品原料管理的通知》（衛法監發〔2002〕51 號）附件1 及附件2 名單中的原料及其他保健食品可用原料，統計使用頻次后，篩選出排名前20 的原料進行綜合分析。對于同一原料使用其粉劑或提取物時，均計入該原料的使用頻次。產品功效成分/標志性成分以改善睡眠保健食品批件信息及原衛生部頒布的《保健食品檢驗與評價技術規范》2003年版中列出的功效成分/標志性成分進行統計分析[10]。產品的劑型分布以保健食品中廣泛使用的硬膠囊、片劑、口服液、顆粒劑、粉劑、飲料、酒劑、丸劑等進行統計分析。

1.3 數據統計

運用使用Excel 2010 自動篩選功能進行數據分類和統計整理。

2 結果

2.1 產品各年度注冊情況

根據CFDA 官網上查詢到的數據，截至2020 年1 月15 日，我國批準的保健食品總數為17 947 個。其中，國產保健食品17 164 個（占比95.64%）、進口保健食品783 個（占比4.36%）。1996—2019 年，我國共批準通過改善睡眠保健食品562 個，在同期已注冊保健食品中占比3.13%。其中，國產保健食品共計523 個（占比93.05%）。改善睡眠保健食品各年度注冊情況見表1。

由表1 結果可知，2004 年是改善睡眠保健食品批準產品最多的一年（69 個），而2017—2018 年注冊通過的產品數量最少（每年1個）。1997年是進口保健食品批準通過最多的一年，往后批準的數量不斷減少。這可能是由于進口保健食品在注冊過程中存在原料在中國無應用歷史、聲稱的保健功能超出中國核準的27 種功能、主要成分用量不符合中國規定及其他證明材料缺失等問題[11]。

表1 1996—2019年改善睡眠保健食品注冊情況個

2.2 產品的地區分布

由表2可知，我國批準注冊的改善睡眠保健食品分布地區較廣，覆蓋了我國除澳門外的其他省、自治區、直轄市、特別行政區。注冊產品數量最多地區分別為北京市（96個，占比17.65%）、廣東省（77個，占比14.15%）、陜西省（40個，占比7.35%）、浙江省（34 個，占比6.25%）和山東省（27 個，占比4.96%）。這5 個地區申報通過的產品數量總和占全國批準產品總量的50%。北京市產品數量超過新疆、西藏、青海等19個省份的產品總數（83個）。

表2 部分地區改善睡眠保健食品注冊情況

2.3 產品主要原料的使用情況

我國保健食品原料來源主要有普通食品、中藥、菌藻類、營養物質原料、新食品原料及其他功能原料。得益于這些豐富的材料，我國的保健食品的種類和功能得到了極大豐富[12]。在查詢到的562個改善睡眠保健食品中，有377 款產品使用了中藥原料，占比67.08%；褪黑素類產品的數量為167 個，占比29.72%。其中，有少數幾款產品使用了咔哇提取物、氨基酸、大豆異黃酮等原料（5 款早期的產品通過查詢相關公告等信息無法獲得原料使用信息）。通過對數據整理統計得出，改善睡眠保健食品使用頻次較高的原料依次是酸棗仁（276 次）、褪黑素（167 次）、五味子（105 次）、茯苓（99 次）、靈芝（81 次）、刺五加（74 次）、天麻（68 次）、珍珠（54 次）、人參（52 次）、遠志（51 次）、百合（50 次）、枸杞子（39 次）、柏子仁（34 次）、當歸（32 次）、黃芪（30 次）、蜂蜜（29 次）、大棗（28 次）、首烏藤（26 次）、靈芝孢子粉（23 次）、白芍（21 次）。

2.4 產品功效成分/標志性成分使用情況

在查詢到的改善睡眠保健食品中，產品功效成分/標志性成分多為一類化合物，單體的化學成分相對較少。如表3所示，出現頻次較高的成分依次為總皂苷、褪黑素、粗多糖、總黃酮。一方面，保健食品多為復方產品，單一的化學成分無法反映產品有效成分情況；另一方面，皂苷、黃酮、多糖這幾類成分是中藥中常見的化學成分，因此出現的頻次較高。

表3 改善睡眠保健食品功效成分/標志性成分與對應原料

2.5 產品劑型分布

我國保健食品以片劑、硬膠囊、軟膠囊、口服液為主[16]，這也是改善睡眠保健食品使用頻次較高的4種劑型。改善睡眠保健食品中，排名前5的劑型占到了產品總數的92.3%，而茶劑、丸劑等劑型占比不足8%（有9 款產品依據批件及相關公告信息無法獲知其劑型）（表4）。

表4 改善睡眠保健食品劑型情況

3 討論

3.1 產品各年度注冊情況

1996 年6 月1 日，原衛生部頒布了《保健食品管理辦法》，開啟了我國保健食品的審批工作，自此我國保健食品的評審監管逐步走向科學化、規范化。30 余年來，整個行業的發展呈螺旋上升趨勢，注冊政策變化和國家機構改革對整個行業的發展產生了較大影響[17]。

2003 年，由于保健食品的審批職能由原衛生部移交至食品藥品監督管理部門，期間保健食品的注冊審批工作暫停，批準的保健食品數量較少。2004 年，許多單位為了搶在《保健食品注冊管理辦法》頒布前獲得批準，盲目搶注產品，加上2003 年一些遺留產品需要在2004年通過審批，因此2004年獲批產品較多，全年累計通過保健食品1516 個。其中，改善睡眠保健食品69 個，是批準量最多的一年[18-19]。

2006 年以來，隨著《保健食品注冊管理辦法（試行）》等規范性文件的出臺，政府加大了對保健食品的監管力度，保健品行業進入產業結構調整的新時期。2013 年，保健食品的監管職能由原衛生部歸屬至新組建的CFDA，許多積壓的產品在2014—2015 年陸續得以審批通過，因此這2 年獲批產品數量較多。2016 年7 月1 日，《保健食品注冊與備案管理辦法》正式實施；國家衛生健康委員會于2018 年7 月宣布《保健食品檢驗與評價技術規范（2003 年版）》（以下簡稱《規范》）文件失效，但新的替代文件暫未出臺；同年，CFDA 進行機構改革并入國家市場監督管理總局。新政策的發布與實施、新舊法規的銜接導致部分積壓產品需根據新法規的要求進行調整完善。國家機構改革等諸多因素影響了2017—2018 年的審批工作，因此這2 年審批通過的改善睡眠保健食品數量較少。2019 年，隨著機構職能的調整完成，2017—2018 年的遺留產品仍舊按照《規范》進行審批得以通過。因此，2019 年通過注冊的改善睡眠保健食品數量趨于正常，表明保健食品注冊審批工作已穩步展開。

3.2 產品地區分布

我國改善睡眠保健食品的注冊申報覆蓋了全國除澳門特別行政區外的其他省份，但地區間發展極不均衡。產品主要集中在經濟發達的北京、廣東等地區；其次是中藥資源較豐富、藥品生產企業較多的四川、吉林、黑龍江、陜西等地區；而地廣人稀的新疆、青海、西藏等地區注冊數量只占15.29%。一方面，經濟發展水平不同導致這種地區分布的不平衡；另一方面，這也反映出在人口密集、經濟發達的城市，快節奏的生活帶來睡眠不足等健康問題，使人民對健康類產品的關注程度和需求量均高于不發達地區。

3.3 產品主要原料的使用頻次

在使用頻次排名前20 的原料中，除褪黑素外均是中藥或其提取物，表明中藥仍是我國改善睡眠保健食品最主要的組成原料。這與我國傳統醫學多元的養生理論及豐富的中藥原料資源密不可分[13]。在可應用于保健食品的具有安神作用的中藥中，使用頻次最高的是安神藥（如酸棗仁、柏子仁），其次是補益藥（如人參、當歸、麥冬）。此外，利水滲濕藥（如茯苓）、活血化瘀藥（如川芎、三七）、清熱藥（如菊花、梔子）也可同安神藥進行配伍使用，增強安神促眠的作用[20]。在現有產品中，原料的選擇比較集中，約50%的產品使用了酸棗仁、約1/3的產品使用了褪黑素，產品間同質化嚴重。褪黑素是一種由松果體產生的內源性激素，參與人類睡眠的調節，喚醒周期和晝夜節律，可用于改善因褪黑素分泌不足或晝夜節律失調引起的睡眠障礙[21]。但褪黑素對由壓力等心理因素造成的繼發性睡眠障礙療效不明顯；且褪黑素為機體內分泌激素，長期補充外源性褪黑素可能會反射性引起體內褪黑素合成分泌功能紊亂，使其晝夜節律性消失而導致睡眠功能紊亂[22]。

3.4 產品功效成分/標志性成分使用頻次

功效成分/標志性成分是保健食品特有的用以控制產品質量并區別于普通食品的一項重要檢測指標。在已注冊改善睡眠保健食品中，中藥類產品的功效成分/標志性成分仍以組分為主，存在同質化趨勢、含量差異大、功能因子不明確、同一成分對應多種功能而與聲稱的功能關聯性差等問題[23]。一方面，不僅是因為酸棗仁、人參等富含皂苷類化學成分中藥的使用頻次較高，也與多數植物都含有皂苷、黃酮、粗多糖類成分有關[24]。另一方面，中藥在保健食品中多以復方形式使用，因此較難選擇出一個單體化合物來作為功效/標志性成分，這也帶來了難以控制質量，部分企業可能存在使用劣質、假冒原料等問題[25]。

近年來，中藥中含有的生物堿、揮發油、香豆素等活性成分也相繼被報道出具有鎮靜催眠的作用。隨著相關研究的深入，許多中藥改善睡眠成分的作用機制也被闡明。例如，五味子乙素可顯著提高小鼠外周血及大鼠大腦皮質、海馬、下丘腦中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的水平，降低谷氨酸（glutamic acid，Glu）的水平并通過上調GABAA受體的表達來發揮鎮靜和催眠作用[26-27]。因此，在進行以中藥為主要原料的改善睡眠保健食品研究開發過程中，可在結合現有研究成果的基礎上，通過進一步明確原料發揮改善睡眠作用的具體有效成分、制定多個功效成分/標志性成分等方法實現對產品的質量監督。

3.5 產品劑型分布

中藥提取物存在吸濕性較強，流動性較差，苦味、澀味較明顯等缺點。膠囊具有掩蓋藥物不良氣味、提高藥物穩定性、便于攜帶和服用、生物利用度高等優點，是改善睡眠保健食品最主要的劑型[28]。片劑具有穩定性好，攜帶、運輸、服用方便等優點，因此也成為改善睡眠保健食品中排名第二的劑型。口服液具有服用方便、服用劑量小、吸收較快等優點，也是改善睡眠產品的一個重要劑型，出現頻次在所有劑型中排名第三[24]。顆粒劑加工工藝最為簡單，在應用時具有服用、攜帶、運輸均較方便，產品質量穩定，吸收起效較快等優點，但其往往存在口感不佳的問題，需要在注重溶解度的同時調整好口感，提高消費者的接受度。

4 結論

經過30 余年的發展，我國保健食品行業已經取得了一些成就，行業的監管日趨規范化，但也存在著地區發展不平衡等問題。現有改善睡眠保健食品中，中藥原料仍是產品的主要原料，原料的選擇較為集中，反映出我國改善睡眠保健產品存在同質化嚴重的問題；產品多以總皂苷、多糖或總黃酮等作為功效成分/標志性成分，存在功能性成分不明確、成分與聲稱功能的關聯性差等問題。在今后的改善睡眠保健食品開發過程中，如何結合中藥原料已知的藥理藥效機制開發具有中醫藥理論特色、功能因子明確、作用機制清楚的改善睡眠產品還需要進行更廣泛深入的研究。