RNA編輯介導了COPA的功能轉換

【據JournalofHepatology2021年1月報道】RNA編輯介導了COPA的功能轉換——最新發現的肝細胞癌發生機制(作者Song Y等)

RNA編輯與RNA序列中的核苷酸變化相關。近期有研究報道了異常腺苷和肌苷的RNA編輯與癌癥相關。目前為止，很少發現具有重要功能的蛋白質編輯靶點與肝癌相關。來自新加坡國立大學的Song等研究了蛋白質的編輯靶點COPA(coatomer亞基α)在肝細胞癌(HCC)中的作用。

選取125例HCC患者的細胞模型，利用CRISPR/Cas9介導于該基因互補序列的編輯位點，減少COPA的內源性轉錄。經放線菌素D或環己酰亞胺處理后，COPA基因停止其轉錄且該基因位點所在的蛋白質穩定性發生變化。在細胞模型及小鼠中，研究COPAWT及經RNA編輯后的COPAI164V功能差異及其在腫瘤發生過程中的確切機制。

結果顯示，RNA腺苷脫氫酶結合于雙鏈RNA中COPA前信使RNA的第6外顯子與內含子的互補序列上，使殘基164位點的纈氨酸被異亮氨酸取代。編輯靶點COPA的減少與HCC的發病機制相關，更重要的是，它可能涉及到多種癌癥類型。在RNA編輯過程中，促進腫瘤COPAWT轉換為具有主導負面效應的腫瘤抑制基因COPAI164V。此外，RNA編輯后的COPAI164V可能會發生蛋白構象變化，因此其穩定性不及COPAWT。COPAI164V的作用機制是通過下調陷窩蛋白-1，從而抑制磷脂酰肌醇激酶相關的信號通路。

該研究發現了與HCC發生相關的RNA編輯機制：在癌癥患者中，RNA腺苷脫氫酶的下調導致促進腫瘤發生的COPAWT增多，同時使腫瘤抑制因子COPAI164V減少；COPAI164V蛋白的快速降解和磷脂酰激酶肌醇相關信號通路的過度激活進一步促進腫瘤發生。

摘譯自SONG Y, AN O, REN X, et al. RNA editing mediates the functional switch of COPA in a novel mechanism of hepatocarcinogenesis[J]. J Hepatol, 2021, 74(1): 135-147.