壽胎丸聯(lián)合地屈孕酮治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床觀察*

施后淵 鐘麗君 寧海燕 張露莎

2016年我國(guó)發(fā)布的《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》[1]對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent spontaneous abortion, RSA)進(jìn)行定義，將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，在育齡期女性中的發(fā)生率是2%～5%[2, 3]，RSA患者再次妊娠的自然流產(chǎn)率可高達(dá)70%～80%[4]。流產(chǎn)的發(fā)生涉及多種因素，包括子宮的遺傳、解剖異常，也包括血栓形成、內(nèi)分泌、環(huán)境、感染和免疫等因素[5, 6]。然而，大約50%的患者仍不清楚原因，這部分RSA被稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)，給患者及臨床醫(yī)師帶來(lái)極大的困擾，積極預(yù)防和治療URSA具有重要臨床和社會(huì)意義。中醫(yī)藥在治療URSA上具有優(yōu)勢(shì)，中西醫(yī)結(jié)合治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，本研究致力于探討壽胎丸聯(lián)合地屈孕酮在URSA中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月—2020年10月西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的確診為URSA患者60例作為研究對(duì)象。 本研究通過(guò)院內(nèi)倫理委員會(huì)同意，且患者對(duì)治療方案知情并同意。該試驗(yàn)納入的婦女年齡18～38歲，平均年齡29.4歲，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(壽胎丸聯(lián)合地屈孕酮組)30例(其中不能堅(jiān)持口服藥物1例，根據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)予以剔除)，對(duì)照組(地屈孕酮組)30例(失訪1例，根據(jù)脫落標(biāo)準(zhǔn)予以剔除)。2組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)時(shí)孕周數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基礎(chǔ)指標(biāo)對(duì)比 (例，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合URSA腎虛型的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2016年《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》[1]：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失診斷為PSA。臨床上經(jīng)以下檢驗(yàn)均未見異常后考慮URSA：①檢測(cè)夫妻染色體核型沒有異常；②患者生殖道無(wú)畸形；③對(duì)患者進(jìn)行內(nèi)分泌檢查，結(jié)果為正常；④無(wú)TORCH感染和支原體、衣原體等生殖道感染；⑤檢測(cè)血清中BA，結(jié)果為陰性，其他諸如抗子宮內(nèi)膜抗體、抗心磷脂抗體等正常。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照馬寶璋《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]中關(guān)于滑胎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①滑胎：凡墮胎、小產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次及以上者；②腎氣虧虛主癥：屢孕屢墮，甚或如期而墮，期間陰道出血，色暗淡，質(zhì)薄，頭暈耳鳴，腰酸膝軟，夜尿頻多，或面色晦暗，舌淡，苔白，脈沉弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①此次妊娠停經(jīng)42 d時(shí)查血HCG及婦科彩超明確宮內(nèi)妊娠，符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血、甲狀腺功能、感染性標(biāo)志物(包括乙肝、丙肝、梅毒、艾滋篩查)、優(yōu)生項(xiàng)目(包括弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹)、心電圖、心臟彩超、白帶常規(guī)，未見異常；③同意進(jìn)行此研究；④有完整臨床資料，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者、生殖炎癥、TORCH感染、艾滋、梅毒等疾病；②治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)①依從性差未按規(guī)定治療，中途退出以上方案、無(wú)法配合者，或無(wú)法判斷療效或安全性者；②因資料不全等原因不能隨訪者；③不能繼續(xù)接受試驗(yàn)者，因各種原因中途自行退出者。

1.6 治療方法上述符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例住院或門診患者，治療組(壽胎丸聯(lián)合地屈孕酮組30例) 予以：由西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供的壽胎丸(組成：桑寄生10 g，菟絲子20 g，川續(xù)斷10 g，阿膠10 g。免煎劑，四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司提供)，每日1劑，兌水300 ml,早中晚分服，每次服100 ml，連服6周；地屈孕酮片(達(dá)芙通)：1片，每8 h一次；從發(fā)現(xiàn)病情開始服用，服用6周。對(duì)照組給予地屈孕酮治療。地屈孕酮片(達(dá)芙通) 的服用方法同治療組，治療6周 ( 達(dá)芙通由蘇威制藥提供，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090470)。囑患者適當(dāng)休息，清淡飲食，保持大便通暢。同時(shí)對(duì)患者提供醫(yī)學(xué)咨詢，給予心理支持，幫助其建立信心，提供便捷流暢的醫(yī)患溝通途徑。

1.7 觀察指標(biāo)①期間每3周查血孕酮及HCG，治療療程結(jié)束后復(fù)查婦科彩超評(píng)估妊娠情況。若期間出現(xiàn)陰道流血、腹痛，及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，則根據(jù)患者情況給予必要處理。若確診胚胎丟失(停育及流產(chǎn))，則終止實(shí)驗(yàn)。②中醫(yī)證候評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中早期先兆流產(chǎn)腎虛證的癥狀分級(jí)量化，對(duì)患者癥狀進(jìn)行量化評(píng)分：包括：陰道出血時(shí)間、出血量、出血色質(zhì)、頭暈耳鳴，腰酸膝軟，夜尿頻多。單項(xiàng)“1～3分”分別對(duì)應(yīng)輕中重，無(wú)癥狀則評(píng)“0分”。③治療前后采用焦慮自評(píng)量表(SAS)[9]及抑郁自評(píng)量表(SDS)[10]，對(duì)患者心理狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估：包括20個(gè)項(xiàng)目，單項(xiàng)“1～4分”分別表示“很少時(shí)間或無(wú)”“少部分時(shí)間”“相當(dāng)多時(shí)間”“大部分時(shí)間”，總和分值越低則表明患者心理狀態(tài)良好。④ 綜合療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]：治愈：經(jīng)治療后陰道出血停止，腰酸脹痛等癥狀消失，婦科彩超提示胎兒大小與孕周相符合，無(wú)陰道流血、頭暈耳鳴、腰膝酸軟等癥狀，證候積分值減少大于等于95%；顯效：婦科彩超提示胎兒大小與孕周相符合，陰道流血、頭暈耳鳴、腰膝酸軟等癥狀明顯減輕，證候積分值減少大于等于70%，小于95%；有效：婦科彩超提示胎兒大小與孕周基本相符合，陰道流血、頭暈耳鳴、腰膝酸軟等癥狀有所減輕，證候積分值減少大于等于30%，小于70%；失敗：于妊娠12周前流產(chǎn)(自然流產(chǎn)、稽留流產(chǎn))，陰道流血等癥狀未見明顯減輕。其中總有效率=(治愈率+顯效率+有效率)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)證候評(píng)分對(duì)比統(tǒng)計(jì)治療前后中醫(yī)證候量化評(píng)分總和、焦慮自評(píng)量表評(píng)分總和、抑郁自評(píng)量表評(píng)分總和，治療前后評(píng)分下降表示患者癥狀好轉(zhuǎn)(治療前后差值越大，癥狀好轉(zhuǎn)越明顯)。比較中醫(yī)證候量化評(píng)分差值、焦慮自評(píng)量表評(píng)分、抑郁自評(píng)量表評(píng)分差值，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表2 2組患者各項(xiàng)評(píng)分對(duì)比 (例，

2.2 2組患者治療效果對(duì)比2組治療結(jié)局差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。治療組的總有效率89.7%高于對(duì)照組(72.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。見表3。

表3 2組患者治療效果對(duì)比 (例，%)

3 討論

URSA發(fā)病近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，因其病因不明確，治療較為困難，且給患者造成了嚴(yán)重心理負(fù)擔(dān)及社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前公認(rèn)的能有效提高 URSA 妊娠成功率的治療途徑是細(xì)心呵護(hù)及精神支持(Tender loving care, TLC)[11]。研究表明[12]，免疫因素在URSA 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，免疫療法是目前降低URSA 流產(chǎn)率的常用方法，包括主動(dòng)免疫療法(淋巴細(xì)胞懸液肌注)[13]、被動(dòng)免疫療法(免疫球蛋白靜脈注射)[14]、粒細(xì)胞集落刺激因子[15]及免疫抑制療法[16, 17]。但目前針對(duì)免疫方面的治療尚不成熟，存在爭(zhēng)議。部分學(xué)者將包括應(yīng)用阿司匹林、低分子肝素等抗凝劑[18, 19]擴(kuò)展應(yīng)用到URSA中，但其機(jī)制不明確，且多基于專家共識(shí)，RCTs實(shí)驗(yàn)較少，部分研究證明應(yīng)用抗凝劑并不能提高活產(chǎn)率，且抗凝劑存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。地屈孕酮也是目前治療URSA的常用治療方法，其結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性孕激素相似，可與體內(nèi)孕激素受體結(jié)合而發(fā)揮作用，李小寧等[21]提出，地屈孕酮可以改善URSA患者孕激素水平、炎癥因子水平，且不良作用小。孫佳[22]發(fā)現(xiàn)地屈孕酮對(duì)免疫耐受有著重要調(diào)節(jié)作用，能夠抑制子宮收縮，幫助胚胎著床，增加血流，在治療URSA方面具有積極意義。

中醫(yī)學(xué)中，本病屬于“滑胎”，即“數(shù)墮胎”。《諸病源候論·妊娠數(shù)墮胎候》提出滑胎是由氣血虛損，胎失所養(yǎng)而致，并提示了腎虛和滑胎的密切關(guān)系。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為滑胎與腎虛關(guān)系密切，腎為先天之本，主封藏、主生殖，胞絡(luò)系于腎。腎虛，沖任損傷，胎元不固，故屢孕屢墮。現(xiàn)代研究也表明[23, 24]，腎虛是滑胎的根本病機(jī)。因此，補(bǔ)益腎氣在滑胎的治療中占有重要地位。壽胎丸是防治滑胎的代表方劑，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》 中治女科方中，菟絲子炒熟四兩，桑寄生二兩，續(xù)斷二兩，真阿膠二兩。其中菟絲子味甘，性溫；歸肝、腎、脾經(jīng)；具有滋補(bǔ)肝腎、固精縮尿、安胎、明目、止瀉的功效。桑寄生味苦、甘，性平；歸肝腎經(jīng)；可補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕、安胎元。續(xù)斷味苦、辛，性微溫；入肝、腎經(jīng)；補(bǔ)肝腎、續(xù)筋骨、調(diào)血脈。阿膠性平，味甘；歸肺、肝、腎經(jīng)；補(bǔ)血、止血、滋陰潤(rùn)燥，為血肉有情之品，具有多方面的藥效。現(xiàn)代醫(yī)家馮艷奇[25]也證實(shí)，壽胎丸聯(lián)合安胎扶元飲治療URSA效果良好，聯(lián)合地屈孕酮有減毒增效的作用。李宇青[26]研究發(fā)現(xiàn)，壽胎丸合四物湯治療URSA療效明顯，可提高妊娠成功率，有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。

壽胎丸治療URSA的機(jī)制，馮艷奇[25]認(rèn)為是通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，從而調(diào)節(jié)免疫平衡。宋曉婕等[27]認(rèn)為，壽胎丸合胎元飲可調(diào)節(jié)URSA炎癥因子水平，改善Th17/Treg失衡狀態(tài)。許春月等[28]研究后認(rèn)為，壽胎丸可能通過(guò)促進(jìn)RAS小鼠蛻膜組織中子宮螺旋動(dòng)脈生理性重鑄發(fā)揮保胎作用。陳穎等[29]對(duì)RSA脾腎氣虛證患者進(jìn)行研究，證實(shí)了壽胎丸加味可明顯改善RSA脾腎兩虛、血瘀阻絡(luò)證患者臨床癥狀和凝血功能。宋艷麗等[30]還證實(shí)，壽胎丸合芍藥甘草湯可明顯改善中醫(yī)證候評(píng)分、凝血功能、血清封閉抗體，炎性因子水平，降低淋巴細(xì)胞免疫治療的不良反應(yīng)。劉慧萍等[31]、尤邵玲等[32]認(rèn)為，壽胎丸對(duì)治療URSA作用機(jī)制，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)RSA小鼠母胎界面細(xì)胞因子的表達(dá)，上調(diào)RSA小鼠母胎界面Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-10，同時(shí)下調(diào)Th1型細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α，從而調(diào)控Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡。另外，還有研究認(rèn)為[33]壽胎丸通過(guò)提高雌激素水平、增強(qiáng)黃體功能起到預(yù)防流產(chǎn)作用。壽胎丸治療URSA的機(jī)制，需進(jìn)一步探討研究。

本研究顯示，壽胎丸聯(lián)合地屈孕酮在治療URSA上有較好療效，可改善妊娠成功率，改善中醫(yī)證候評(píng)分，減輕患者心理壓力，同時(shí)不良作用少，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，值得推廣。