亞太肝病研究學會代謝相關脂肪性肝病臨床診療指南(治療部分)簡介

肖倩倩，王夢雨，范建高

上海交通大學醫學院附屬新華醫院 消化內科，上海 200092

亞太地區55個國家包含全球半數以上人口，2015年調查顯示62.6%的全球肝臟相關死亡發生在亞太地區。盡管地區之間在經濟、政治及教育領域發展速度差異顯著，但是整個亞太地區都在向城市化發展，都面臨飲食結構的西化(從農耕文明飲食向能量密集但營養缺失的飲食變化)以及久坐和缺乏鍛煉的生活習慣。與歐美發達國家相同，這些轉變導致了亞太地區代謝紊亂及其相關疾病患病率升高，當前代謝相關脂肪性肝病(MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝病)患病率已升高到令人擔憂的水平，給患者本人及整個醫療體系都帶來巨大的疾病負擔。為此，亞太肝病研究學會(APASL)邀請包括我國范建高教授在內23位專家，廣泛檢索了2020年4月前在PubMed上發布的相關領域文獻，撰寫系統綜述并將其轉化為臨床實踐指南的科學依據，以優化MAFLD患者的評估和管理。指南包含了MAFLD的流行病學、診斷、篩查、評估和治療等多方面，并依照GRADE系統對證據進行分級。指南旨在指導MAFLD臨床實踐、提供成人MAFLD最新研究信息，并為特殊群體的治療提供參考。最終目的是改善患者護理質量、提高疾病認識水平，通過提供以證據為基礎的研究數據指導相關決策及減輕醫療保健部門的臨床管理負擔。

限于篇幅，本文節譯指南的治療部分以供臨床醫生防治MAFLD參考。MAFLD理想的治療方法不僅要有效減輕肝脂肪變及其相關肝損傷，還應該改善MAFLD患者并存的代謝和心血管危險因素及并發癥。因此，通過節制飲食、調整飲食結構并增加運動的結構化干預方案改變生活方式依然是治療MAFLD的一線措施和基石。

1 改變生活方式

1．1 飲食治療 減重和改變生活方式可以減少肝脂肪含量，逆轉脂肪性肝炎和肝纖維化，并呈劑量依賴方式改善MAFLD患者的生活質量。最近一項改變生活方式治療293例MAFLD的研究顯示，減重5%以上者脂肪性肝炎改善率為58%，減重10%以上者脂肪性肝炎改善率高達90%，同時伴有纖維化程度降低。來自亞洲的研究發現，減重與脂肪性肝炎改善之間存在劑量效應關系，MAFLD患者減重的目標為體質量減輕7%～10%。即使體質量只減輕3%～5%也有40%的MAFLD患者肝組織學不同程度的改善。

生活方式干預的總體目標是通過每天減少500～1000 kcal熱量攝入的節制飲食療法逐步減重，每周體質量下降不超過1 kg。由于證據有限，沒有特定的飲食配方推薦用于治療MAFLD。最近一項薈萃分析發現，膳食熱量和蛋白質基本相同但碳水化合物和脂肪比例不同的飲食療法對MAFLD的治療效果差異不大，提示在飲食治療中減少熱量攝入最為重要，“卡路里就是卡路里”。

鑒于MAFLD患者喜歡進食富含飽和脂肪和膽固醇的高熱量食物及含糖飲料，較少食用新鮮水果、綠色蔬菜以及富含纖維素和ω-3多不飽和脂肪酸的食物，飲食治療應該鼓勵患者低碳水化合物、低脂肪的地中海式飲食。地中海式飲食不但是減少心血管疾病發生的一級預防措施，而且有助于減少肝臟、心臟和胰腺等內臟的脂肪蓄積。最近有研究報道,富含動物或植物蛋白的等熱量食譜可以減少2型糖尿病(T2DM)患者的肝脂肪含量及肝臟炎癥損傷程度。然而，這些不同的飲食方案對MAFLD長期治療效果的差異值得懷疑。一項系統綜述和薈萃分析顯示,經常喝咖啡可以顯著降低MAFLD及其相關肝纖維化的發病風險。

減重后防止體質量反彈是具有挑戰性的工作。多學科管理模式可以提高患者參與干預計劃的積極性和持續性，對于有效控制體質量至關重要。建議增加門診就診頻率，并利用基于互聯網的方法改變生活方式，從而最大限度地提高MAFLD患者減重效果。政府和政策制定者、醫生、患者協會及科研人員等不同利益團體之間的合作可以有效促進健康生活方式，從而使廣大MAFLD患者獲益。

1.2 體育鍛煉 在不減輕體質量的情況下，不同的運動方式、運動強度和運動量對MAFLD患者肝臟獲益的大小仍存爭議。運動指南推薦普通成人每天30 min中等強度有氧運動、每周5 d以上，或者每周運動總時間150 min以上，或者每天20 min以上高強度運動、每周3 d以上，或者每周2～3次阻抗訓練和2次以上柔韌性訓練。當前有關MAFLD患者運動的數據相對有限，并且難以實施以肝組織學改善為主要結局的運動干預試驗。最近，一項系統綜述和薈萃分析表明，在不改變飲食的情況下，運動可以減少肝脂肪變性。此外，體育鍛煉和生活方式干預能降低肥胖的肝硬化患者肝彈性值以及肝細胞癌(HCC)和門靜脈高壓癥的發病風險。一項包括220例MAFLD的隨機對照試驗表明，高強度運動和中等強度運動都可有效降低肝臟甘油三酯含量，并且療效似乎主要與減重有關。一項對2002年—2014年233 676例受試者的職業健康篩查計劃的5年隨訪研究顯示，中度和高強度運動有利于脂肪肝的改善及降低脂肪肝發病風險。另一項研究報道，運動量與肝脂肪變改善程度之間存在劑量效應關系，每周鍛煉250 min以上的人比每周鍛煉少于150 min的人有更好的治療效果。最近一項系統綜述表明，MAFLD患者無論是有氧運動還是阻抗運動都可同等程度地減少肝脂肪含量，而阻抗運動能以更少的能量消耗做到這一點。因此，對于體能較差的MAFLD患者或不能耐受或參與有氧運動的患者，阻抗運動可能比有氧運動更可行。

總之，運動類型和運動時間的選擇必須基于患者的愛好以確保能夠長期堅持。飲食治療與運動治療相結合的策略在改善肝酶水平、減少肝脂肪含量及改善肝組織學方面比單獨使用任何一種方法更有效。

推薦意見1：建議MAFLD患者通過結構化方案改變生活方式，努力執行健康飲食和體力活動的標準(C2)。

推薦意見2：沒有脂肪性肝炎或纖維化的MAFLD患者需要通過健康宣教指導飲食和運動，無需應用針對肝病的藥物治療(B2)。

推薦意見3：超重/肥胖和非肥胖MAFLD患者均可從減重中獲益。超重/肥胖患者需要通過改變生活方式使體質量減輕7%～10%，從而降低肝酶和改善肝組織學損傷(B1)。

推薦意見4：飲食治療應該限制能量攝入，避免深加工食品、富含果糖的食品和飲料等誘因，建議采用地中海式飲食(B1)。

推薦意見5：飲食治療與運動治療相結合的策略對降低肝酶、減輕肝脂肪變和改善肝組織學的效果更好(B1)。

推薦意見6：有氧運動和阻抗訓練都可以有效減少肝脂肪含量，建議患者選擇自己喜歡且能長期堅持的運動方式。對于體能較差的MAFLD患者，阻抗運動比有氧運動的可行性好(B2)。

2 減重和代謝治療(內鏡和外科手術)

目前認為將前腸減重手術作為治療MAFLD的既定選擇還為時過早。傳統認為只有存在肥胖相關并發癥時才會為MAFLD患者進行減重手術。雖然MAFLD本身不是減重手術的適應證，但是65%～90%接受減重手術的患者存在MAFLD。許多回顧性和前瞻性觀察隊列研究顯示減重手術對MAFLD有潛在獲益。最近多項系統綜述和薈萃分析顯示，減重手術后75%以上的患者肝脂肪變消退，脂肪性肝炎患者在減重后則觀察到氣球樣變和小葉內炎癥程度的改善。在探討減重手術前后肝活檢纖維化評分變化的18項研究中，有16項研究發現減重術后肝纖維化逆轉。最近一項前瞻性肝活檢隨訪研究表明，減重術后5年脂肪性肝炎和肝纖維化的改善率分別為84%和70.2%，肝纖維化程度的減輕始于減重術后第1年并可持續改善。然而，至今缺乏將減重手術及手術類型與其他干預措施進行比較的隨機對照試驗，當前難以準確評估減重手術治療MAFLD的利弊，在將減重手術推薦用于治療MAFLD之前需作相關臨床研究。減重手術的肝硬化患者圍手術期并發癥風險高，失代償期肝病患者減重手術后病死率高達16.3%，提示肝硬化患者需要謹慎做減重手術。

基于現有的研究證據，只有在滿足以下2個標準時才能考慮對MAFLD患者施行減重手術治療：(1)存在其他適應證，例如BMI>35 kg/m2(亞洲人>30 kg/m2);(2)沒有肝硬化或代償期肝硬化且不伴有門靜脈高壓癥。減重手術治療BMI<35 kg/m2(亞洲人<30 kg/m2)MAFLD患者的可行性及效果有待進一步的臨床研究證實。值得注意的是，既往報道脂肪性肝炎和肝纖維化是減重的空腸-回腸短路手術的潛在并發癥。除了常規減重手術外，胃內球囊、內鏡袖狀胃成形術等內鏡減重和代謝治療(EBMT)對MAFLD的潛在效果是當前研究的熱點。EBMT比腹腔鏡下減重手術更安全且創傷更小，對于有其他合并癥而符合減重適應證的MAFLD患者來說是一個有吸引力的選擇。短期研究表明胃內球囊可改善MAFLD相關指標，從長遠來看內鏡袖狀胃成形術可能使MAFLD得到緩解，當前亟需做隨機對照試驗評估EBMT治療MAFLD的效果。

推薦意見1：減重(代謝)手術可以減輕肝脂肪變程度，改善包括肝纖維化在內的MAFLD的組織學病變(B1)。

推薦意見2：肝硬化患者減重(代謝)手術并發癥的發生風險高，建議術前對患者進行個體化的評估(C1)。

3 現有藥物治療證據

多個治療T2DM的藥物對MAFLD患者有益。Belfort等通過隨機對照試驗發現，吡格列酮治療6個月可改善合并糖尿病前期或T2DM的脂肪性肝炎患者的肝脂肪變性、氣球樣變和小葉內炎癥，吡格列酮治療18個月還可顯著改善肝纖維化。多項研究報道，吡格列酮對脂肪性肝炎患者肝組織學的改善作用不受有無糖尿病的影響。治療過程中患者體質量增加、水腫、膀胱癌和骨密度降低等副作用限制了吡格列酮的廣泛使用。隨機對照試驗和薈萃分析發現，胰高血糖素樣肽1受體激動劑可以減輕體質量并改善MAFLD患者包括肝纖維化在內的組織學病變，但該藥引起的食欲不振等胃腸道反應可能會影響患者癥狀的改善。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑可以減少MAFLD患者肝脂肪含量，一項小樣本的探索性臨床試驗顯示SGLT2抑制劑顯著改善脂肪性肝炎患者肝脂肪變、氣球樣變和纖維化程度，治療效果高于既往安慰劑組。此外，胰高血糖素樣肽1受體激動劑和SGLT2抑制劑對T2DM患者還有心血管獲益。盡管二甲雙胍不能改善MAFLD患者的肝組織學病變，但其改善胰島素抵抗，并在回顧性非隊列觀察性研究中可降低MAFLD患者肝癌的發病風險。

他汀類藥物對MAFLD患者的肝組織學沒有任何有益的影響，但其降低MAFLD患者心血管疾病的發病率。為此，所有合并高脂血癥的MAFLD患者都應考慮服用他汀類藥物。然而，MAFLD患者高脂血癥的治療現狀并不理想。在一項多中心研究中，58.9%服用他汀類藥物的MAFLD患者沒有達到降血脂的治療目標，而74.1%沒有服用他汀類藥物的患者本應接受降血脂治療。

維生素E能顯著改善MAFLD患者脂肪性肝炎的程度，然而也有研究未能證明其有益作用。最近一項傾向得分匹配分析提示，維生素E可以降低合并晚期肝纖維化的代謝相關脂肪性肝病患者的死亡、移植及肝臟失代償的風險。然而，維生素E可能增加前列腺癌的發病風險。己酮可可堿是一種具有抗炎作用的磷酸二酯酶抑制劑，薈萃分析證明其可以改善MAFLD患者肝小葉炎癥和NAS積分，然而肝脂肪變、氣球樣變或纖維化以及血脂紊亂并無明顯改善。

鑒于MAFLD患者肝硬化、心血管事件以及肝臟和肝外惡性腫瘤的發病風險增加，對于任何治療這些患者的內科醫生來說，控制代謝危險因素以改善長期結局是整體管理的重要組成部分。

4 新藥臨床試驗

近來隨著對MAFLD發病的分子機制理解的加深，MAFLD藥物靶點數量穩步增加。截至2019年底，在研的作用于MAFLD疾病不同階段的藥物有196種，其中奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)、elafibranor、selonsertid、cenicriviroc、resmetirom和aramchol等已進入3期臨床試驗階段。由于MAFLD疾病的巨大異質性以及臨床試驗實施偏移或霍桑效應，批準某種藥物治療MAFLD面臨不少挑戰。在臨床試驗中，給予對照組改變生活方式和定期醫療方面的建議會影響MAFLD患者的肝組織學應答和血液生物化學應答。

OCA是法尼醇X受體激動劑，可能具有減輕肝脂肪變、改善肝臟炎癥和纖維化程度以及增加胰島素敏感性等作用。一項正在進行的名為REGENERATE的OCA 3期全球臨床試驗使用2種不同劑量(10 mg/d和25 mg/d)的OCA治療NASH和肝纖維化。這項隨機對照實驗招募了2400例患者，主要研究終點包括NASH緩解且無纖維化惡化或者肝纖維化程度至少改善1級且無NASH惡化。REGENERATE試驗中期結果表明，OCA 25 mg使21%患者肝纖維化改善且不伴有NASH惡化，14.9%患者NASH緩解且不伴有纖維化惡化。OCA的主要不良事件是瘙癢，在25 mg組、10 mg組、對照組發生率分別為51%、28%和19%，在25 mg組中有9%患者因為瘙癢而停藥。在18個月的試驗期間，膽石癥、膽囊炎在25 mg組、10 mg組、對照組發生率分別為3%(n=19)、1% (n=7)、<1% (n=2)。此外，OCA治療使血清低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低，可以被他汀類藥物治療作用部分抵消。雖然肝硬化是REGENERATE試驗的排除標準，一項正在進行的研究探討了脂肪性肝炎合并代償期肝硬化患者應用不同劑量OCA的有效性和安全性。鑒于OCA的預期益處仍不明確，美國FDA不支持加速批準OCA用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)伴肝纖維化的治療。

Elafibranor是一種過氧化物酶體增殖物激活受體雙重激動劑，在2b期臨床試驗的GOLDEN研究中發現，Elafibranor可介導脂肪肝炎的緩解而無纖維化惡化。在正在進行的Elafibranor 3期臨床試驗(RESOLVE-IT)中同樣以此作為主要結局。不幸的是，盡管實驗正在進行中，該研究并未達到NASH緩解且纖維化無惡化的預定主要替代療效終點。這項研究還將提供包括全因死亡率、肝硬化和肝臟相關并發癥等臨床終點的長期結局數據。

Selonsertid是一種凋亡信號調節激酶1抑制劑，在動物模型中顯示出改善肝臟炎癥和纖維化的潛力，并進行了3期臨床實驗(STELLAR-3和STELLAR-4)，由于在2項臨床試驗中的結局均不優于對照組而中止研究。Cenicriviroc是一種CCR2/CCR5趨化因子受體拮抗劑，可以緩解模式動物肝臟炎癥和纖維化，目前正在進行一項Cenicriviroc治療MAFLD肝纖維化的多中心隨機雙盲安慰劑對照的AURORA研究，主要研究終點是肝纖維化改善且無脂肪性肝炎惡化。Resmetirom是一種口服活性的靶向肝臟的選擇性甲狀腺激素受體-β激動劑，旨在通過增加肝脂肪代謝和降低脂毒性來改善脂肪性肝炎。MAESTRO-NASH研究的3期臨床試驗以晚期肝纖維化患者為研究對象，以1年后脂肪性肝炎的緩解為主要治療終點。Aramchol是一種硬脂酰輔酶A去飽和酶抑制劑，最初用于治療膽結石。目前正在進行的3期臨床試驗(ARMOR研究)擬評估應用Aramchol(600 mg)治療伴有超重/肥胖和糖尿病前期/T2DM的脂肪性肝炎并2～3期纖維化患者的有效性和安全性。

除了上述3期臨床試驗外，更多早期試驗在順利開展中。MAFLD的新藥研發前途光明，基于新的病理生理機制的靶向治療藥物正在開發中，然而現有的臨床試驗結果顯著低于預期。由于冗余在生物系統中很常見，針對同時參與的多種疾病驅動因素的聯合藥物治療策略可能比針對單一驅動因素更為有效。未來的臨床試驗應該考慮藥物的作用機制，以及更好地對患者進行分層，并給予所有研究對象標準化的生活方式干預、運動和飲食指導。此外，還應該思考菜籃子試驗、適應性試驗、保護傘試驗等創新性臨床試驗對策。

5 MAFLD相關HCC的防治

MAFLD相關HCC患者存活率與其他病因所致肝癌相似。雖然MAFLD相關肝癌多無肝硬化背景，非硬化性MAFLD相關HCC患者死亡風險與其他原因所致的伴有肝硬化的HCC患者相似。因此，防控代謝心血管危險因素對MAFLD相關HCC患者預后的改善至關重要。

超重/肥胖是診斷MAFLD的三大條件之一，西方國家病例隊列研究顯示BMI增高增加HCC患者的病死率。然而，在薈萃分析或隊列研究中，高BMI與亞洲患者HCC病死率之間沒有相關性。造成這種差異的原因尚不清楚，但骨骼肌衰減綜合征(肌少癥)是一種可能的解釋。肌少癥可能影響亞洲肝癌患者的預后，而體力活動與肝癌患者更好的生存相關。因此，在治療HCC患者時，應重點關注包括體脂和骨骼肌含量在內的身體成分的變化。

在存在肝脂肪變的情況下，T2DM是MAFLD的另一個診斷標準。一項國際隊列研究表明，二甲雙胍顯著降低血液糖化血紅蛋白A1c水平高于7.0%的MAFLD患者HCC的發病風險。薈萃分析還顯示二甲雙胍延長了合并T2DM的HCC患者在癌癥治療后的生存期。因此，二甲雙胍聯合生活方式的干預可能是治療伴有T2DM的MAFLD相關肝癌患者的有益治療方法。然而至今沒有前瞻性的隨機對照研究的數據來支持這一論點，因此暫時不能給出明確的建議。

日本MAFLD研究小組進行了一項全國性的研究，并為MAFLD相關HCC患者創建了一種基于數據挖掘的預后算法。決策樹顯示MAFLD相關HCC轉歸好的預測指標包括肝癌切除手術、射頻消融治療以及血清白蛋白水平≥3.7 g/dl。然而，這些需要在其他國際隊列中得到證實。

推薦意見1：控制糖尿病和肥胖癥對防治MAFLD相關HCC可能有益(B1)。

推薦意見2：二甲雙胍對合并2型糖尿病的MAFLD相關HCC患者可能有益(C2)。

推薦意見3：血清白蛋白水平可以反映患者預后，基于蛋白質代謝的營養治療對MAFLD相關HCC患者的治療很重要(C2)。

6 肝移植

在過去的10年里，無論是作為單一病因還是與其他肝病共存，MAFLD已經成為亞太地區肝移植的一個越來越常見的適應證。隨著越來越有效的乙型肝炎疫苗接種計劃的實施和抗病毒藥物的應用，MAFLD作為肝移植的適應證可能會繼續增加。與非MAFLD肝移植受者相比，MAFLD受者年齡更大、BMI更高、更有可能患T2DM和高血壓病。為此，MAFLD患者潛在心血管疾病的可能性更高，在北美接受肝移植前冠狀動脈造影的患者比例高達53%。心血管疾病和年齡可以預測移植后心血管事件的發生，移植前需詳細進行心血疾病評估。肝移植后30 d內，MAFLD患者發生主要不良心血管事件的風險達60%，這預示著肝移植后存活率較低。因此，器官共享聯合網絡的數據顯示，移植后MAFLD患者的心血管特異性事件病死率相對于其他原因而增加，并且與先前存在的T2DM、腎損傷和既往存在的心血管疾病有關。MAFLD也可能與促凝血狀態有關，有報道稱移植后門靜脈血栓形成的風險增加。

重要的是，MAFLD患者的肝移植后存活率與其他病因的存活率相當，5年總存活率為73%～79%。感染(22%～25%)和心血管疾病(5%～22%)是肝移植后死亡的最常見原因。據歐洲肝移植注冊中心報道，高齡(>60歲)、女性、終末期肝病模型評分>23和極端BMI(< 18.5 kg/m2和>40 kg/m2)可預測肝移植后死亡風險。

肝移植后MAFLD復發很常見，高達90%受者會復發。少數患者肝病進展加快，2%～4%的患者在不到10年內發展為移植物肝硬化，然而由于移植物肝硬化導致的死亡并不常見(0.2%～3%)。皮質類固醇和鈣調神經磷酸酶拮抗劑是肝移植術后常用的免疫抑制方案，有加劇高血糖、高血壓和血脂紊亂的風險。因此，MAFLD受者的最佳抗排異治療方案尚不清楚。對于那些血脂異常和/或既往存在心血管疾病的患者，移植后應鼓勵服用他汀類藥物，他汀類藥物可能與生存獲益相關。

推薦意見1：MAFLD患者肝移植后的存活率與適當選擇的其他肝病患者相同?；加惺Т鷥斝愿闻K疾病或HCC的MAFLD患者應考慮行肝移植(B1)。

推薦意見2：MAFLD肝硬化患者的心血管疾病患病率很高，應在排入移植名單之前徹底評估心血管疾病(B1)。

7 特殊人群

BMI正常(“瘦人”)的MAFLD患者通常合并腹型肥胖、肌少癥和近期體質量增加史。瘦人MAFLD患者代謝綜合征患病率以及進展為脂肪性肝炎和晚期纖維化的比率顯著高于無脂肪肝的對照組。香港的一項隨機對照試驗表明，生活方式干預對非肥胖MAFLD患者同樣有效，并且達到脂肪肝緩解所需減輕的體質量比肥胖患者要少；隨訪到第6年，非肥胖患者更有可能維持體質量不反彈和正常的ALT水平。土耳其的一項研究也觀察到類似現象，肥胖和非肥胖MAFLD患者減重5%都可以減輕肝脂肪沉積。一項基于肝活檢的小型研究顯示，體質量減輕5%可以改善非肥胖患者的脂肪性肝炎，與肥胖者的減重10%的效果相似。需要更大規模的基于肝活檢的研究來證實這一發現。從長遠來看，非肥胖者比肥胖者更有可能維持體質量不反彈和肝酶水平正?；?。因此，無論基線BMI如何，包括定期運動的生活方式干預在治療MAFLD以及改善整體健康和代謝合并癥方面是有效的。對于瘦人MAFLD，體質量減輕3%～5%就足夠了。

MAFLD是兒童肝病最常見的原因，可能代表了一種更嚴重的表型，早期干預將使其受益。兒童MAFLD的管理包括治療肝病本身，但更重要的是治療并存的肥胖及相關合并癥?？傮w目標是提高兒童的生活質量，減少代謝、心血管和肝臟遠期并發癥的發生率。通過節制飲食、體育鍛煉以及營養和心理指導等措施改變生活方式可以顯著減少患兒的BMI、血清轉氨酶水平以及肝脂肪變程度。二甲雙胍、維生素E、ω-3脂肪酸補充劑、益生菌等藥物在兒童MAFLD治療中的療效并不肯定，至今生活方式干預仍然是兒童MAFLD唯一的預防和治療策略。

推薦意見1：包括定期鍛煉的生活方式干預措施可以有效治療MAFLD，并獨立于基線體質量顯著改善總體健康狀況和代謝合并癥(B1)。

推薦意見2：生活方式改變(飲食干預、體育鍛煉以及營養和心理咨詢)是防治兒童MAFLD的唯一策略，即使對肝纖維化的獲益尚未證明。目前尚無治療藥物證明對兒童MAFLD纖維化安全有效(B1)。

8 監測肝病進展和治療效果

目前尚無公認的監測MAFLD患者自然轉歸及其對治療反應的最佳策略。理想的監測計劃應包括常規檢測血液生化指標、無創評估肝纖維化以及系統評估合并癥。考慮到肝纖維化程度是肝病并發癥和死亡率的主要決定因素，合并晚期肝纖維化的患者需要密切監測。鑒于MAFLD患者平均每年肝纖維化預計進展0.12(0.07～0.18)單位，可以提出以下時間表作為一般指導：(1)無肝纖維化且代謝危險因素無惡化的MAFLD患者每2～3年進行無創評分和肝彈性值(LSM)監測；(2)合并肝纖維化的MAFLD患者每年進行無創評分和LSM的監測；(3)肝硬化患者每隔6個月隨訪1次，監測項目包括HCC的篩查。在肝病進展風險較高的患者中，除這些常規檢測項目外，應每5年進行1次肝活檢，除非患者已明確進展為肝硬化。最近一項研究表明，雖然T2DM患者MAFLD患病率和發病率很高，但很少有患者在MAFLD診斷后3年內進展為晚期肝纖維化。

雖然肝活檢組織學改變仍然是臨床試驗的主要終點，但由于其已知的局限性(成本高、侵襲性檢查、并發癥風險、主觀性解釋)，不可能常規使用肝活檢來連續監測MAFLD患者肝纖維化的動態變化。然而，目前還沒有一種簡單實用的無創方法可以在臨床實踐中準確預測或區分不同階段的肝纖維化。臨床上，對肝纖維化進展的監測可能依賴于有待驗證的肝纖維化無創評分模型(NFS、FIB-4和ADAPT)與LSM的有機組合。越來越多的證據支持磁共振彈性成像無創評估肝纖維化用于MAFLD臨床試驗的早期階段，但其價格昂貴難以常規用于臨床實踐。

推薦意見1：對于代謝功能障礙相關指標穩定且無肝纖維化的MAFLD患者，建議每2～3年通過肝纖維化評分和肝彈性值無創監測纖維化(C2)。

推薦意見2：合并肝纖維化的MAFLD患者應該每年進行無創評分和LSM的監測(C2)。

推薦意見3：肝硬化患者應該每6個月監測HCC等并發癥(A2)。

推薦意見4：有肝纖維化進展高風險的患者可以每5年接受1次肝活組織檢查，除非已經明確進展為肝硬化(C2)。

9 患者報告結局的作用

MAFLD管理的多維復雜性突出了通過患者報告結局從患者角度理解疾病的重要性。因為開發中的新藥可能會有明顯的副作用，需要建立經濟和成本效益模型來確定理想的治療目標。評估總體健康相關的生活質量問卷(health-related quality of life,HRQOL)包括健康調查簡表、五維健康量表、慢性肝病問卷(chronic liver disease questionnaire，CLDQ)，以及最近已在MAFLD患者中得到驗證的疾病特異性問卷(CLDQ NASH和NASH-CHECK)，這些問卷已被翻譯成各種文字在全球進行驗證。其他更加特異的評價疲勞和工作效率的量表也已用于MAFLD患者的研究。MAFLD患者HRQOL、身體、精神、疲勞評分似乎都比乙型肝炎、丙型肝炎等慢性肝病患者更差。盡管MAFLD本身是一個獨立的危險因素，與低HRQOL評分相關的人口統計學指標或代謝合并癥還包括年齡、女性、抑郁、吸煙、T2DM和BMI。當考慮到肝病嚴重程度時，幾項使用不同量表的研究認為肝硬化是HRQOL和身體健康評分較低的獨立危險因素。歐洲的一項研究發現，肝活檢小葉內炎癥而非氣球樣變或肝硬化與較低的HRQOL評分相關。至今鮮見亞洲MAFLD的患者報告結局的研究數據，亦不清楚文化差異如何影響患者報告結局。

在開發以患者為中心并可以改變MAFLD結局的治療方法時，了解患者對生活質量和生活方式的滿意度、依從性的看法至關重要。因為生活方式在疾病發病機制中起著不可或缺的作用。需要在亞洲人群中進行研究以評估患者報告結局的改善情況和治療期間副作用的權衡閾值，從而更好地指導和制訂MAFLD的治療策略。

推薦意見1：在開發以患者為中心并可以改變MAFLD結局的治療方法時，了解患者對生活質量、滿意度和依從性的看法至關重要(B2)。

推薦意見2：與乙型肝炎、丙型肝炎等其他慢性肝病患者相比，MAFLD患者的健康相關生命質量評分、以及身體、精神和疲勞評分似乎更差(B2)。

總之，APASL指南旨在為MAFLD普通人群和特殊人群提供評估和管理建議。MAFLD的疾病負擔在亞太地區正在迅速增加，并且該地區MAFLD合并病毒性肝炎、酒精性肝病等雙重病因肝病很常見。一方面，MAFLD是慢性肝病和HCC日益增加的主要原因，另一方面MAFLD還促進2型糖尿病、心血管疾病和慢性腎臟病等全身各系統并發癥的發病。肝纖維化是MAFLD各種并發癥的主要決定因素，肝活檢仍然是診斷的金標準。各種生物標志物和影像學技術可用于且正在越來越多地被用于無創評估肝纖維化。肝硬化患者應考慮監測胃食管靜脈曲張和HCC。生活方式干預至今仍然是MAFLD治療的基石，預計在接下來的10年將有藥物被批準用于治療MAFLD。需要以患者為中心的、多學科的全面管理模式，這種模式旨在兼顧治療全身代謝功能障礙和改善肝損傷，并重視患者自我報告結局的重要性。