晚期肝細胞癌系統治療的研究進展

李世思， 郭志唐， 陳章彬， 滕毅山

昆明醫科大學第二附屬醫院 肝膽胰外科三病區， 昆明 650101

目前肝細胞癌(HCC)是全世界第六大常見惡性腫瘤及腫瘤相關死亡的第三大病因，全球每年約有84萬新增的肝癌病例，且近年來仍呈上升趨勢[1-2]。目前，HCC的治療包括肝臟切除術、肝移植、局部消融治療、放射治療、介入栓塞治療、藥物治療等多種方案，而手術治療(包括肝切除和肝移植)被認為是治療肝癌最重要、最有效的方法[3]。 然而，在我國，大多數肝癌患者在明確診斷時已經處于晚期，根治性治療機會喪失，切除率低，切除后腫瘤復發率高。以上原因極大地限制了肝癌的手術治療，因此，想要提高療效、延長患者生存期，就必須提高藥物治療的有效性。本文就晚期HCC常用系統治療藥物及其研究進展進行綜述。

1 一線治療

1.1 索拉非尼 索拉非尼是被美國食品和藥物管理局(food and drug administration，FDA)第一個批準用于治療晚期肝癌的一線藥物，可以靶向作用于腫瘤細胞及血管內皮細胞上的多種激酶，同時發揮抗腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用。SHARP試驗[4]顯示，服用索拉非尼患者的總生存期(OS)明顯長于使用安慰劑組(10.7個月vs 7.9個月)，且隨后的多項研究[5-6]結果更進一步證實了索拉非尼的有效性。這些令人鼓舞的結果使索拉非尼成為晚期肝癌的一線靶向系統治療藥物。應該注意的是，上述試驗中的患者主要是Child-Pugh A級肝硬化，這些結果不應該推廣到更高級別的肝硬化患者。一項對3202例患者進行的前瞻性研究顯示，索拉非尼可以用于治療Child-Pugh B級肝癌，且副作用不會顯著增加，但使用索拉非尼治療失代償性肝硬化患者時應謹慎[7]。索拉非尼最常見的藥物相關不良反應是手足綜合征、腹瀉、高血壓和食欲不振。

目前，尚無可用于評估和預測腫瘤預后效果的有效生物標志物，有研究[8-9]顯示，血管侵犯、高甲胎蛋白(AFP)和高中性粒細胞-淋巴細胞比率是較差OS的強預后因素，使用PROSASH評分可對接受索拉非尼治療的晚期肝癌患者進行個體化生存分析，評分內容包括血管侵犯、年齡、ECOG-PS評分、ALP、AST、Alb、肌酐、肝外轉移和病因，用于預測索拉非尼治療患者的OS，對臨床治療有一定指導意義。

1.2 侖伐替尼 侖伐替尼也是一種多靶點的受體酪氨酸激酶抑制藥物，可靶向作用于血管內皮生長因子受體(VEGFR)1-3、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)1-4、血小板源性生長因子受體(PDGFR)、以及原癌基因RET、KIT。Reflect試驗[10]是一項比較侖伐替尼和索拉非尼治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床實驗，研究結果顯示，侖伐替尼的生存期改善不遜于索拉非尼(13.6個月 vs 12.3個月)，而在中位無進展生存期(PFS)、中位疾病進展時間(TTP)和客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)等幾個次級終點方面卻有顯著改善。即使索拉非尼和侖伐替尼都有相似的靶點，但與索拉非尼相比，侖伐替尼的ORR(24.1% vs 9.2%)很高，這可能與侖伐替尼與VEGFR2復合物結合更快，而解離速率相對較慢有關，而過量的VEGF產生是腫瘤細胞發揮免疫抑制效應的基礎[11]。因此，即使在肝功能基線水平較差或是其他不符合REFLECT納入標準的患者中，服用侖伐替尼也比使用索拉非尼受益得多,其在角色功能、疼痛、腹瀉、身體狀態和營養方面出現惡化的時間更晚[12-14]。而且有研究[15]表明，將侖伐替尼作為一線治療與作為二線甚至三線治療進行對比，Child-Pugh A級患者的PFS在統計學上并沒有顯著差異。侖伐替尼最常見的各種不良反應有高血壓、腹瀉、食欲減退和體質量減輕。

多納非尼為我國澤璟制藥企業自主研發的Ⅰ類創新藥物，多納非尼可抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接作用于各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/ERK/MEK信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管的生成，起到雙抑制、多靶點阻斷的抗腫瘤作用。針對該藥進行的多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究(ZGDH3 研究)[16]顯示：接受多納非尼治療的患者有更好的生存預后(12.1個月 vs 10.3個月)，死亡風險下降 17%，兩組的PFS、ORR和DCR無顯著性差異；在安全性方面，兩組患者的不良反應基本相似，但由多納非尼引起的不良反應導致減量或暫停用藥的不良事件均顯著低于索拉非尼組。多納非尼是多年來在晚期肝癌治療領域，第一個在大型Ⅲ期臨床試驗中生存期優于索拉非尼的分子靶向藥物，且安全性及耐受性好。目前澤璟制藥已經向國家藥品監督管理局新藥審評中心提交新藥上市申請，預計多納非尼可能成為晚期HCC的新一線靶向治療用藥。

1.3 阿替唑珠單抗和貝伐珠單抗 阿替唑珠單抗是一種程序性死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑，通過阻斷PD-L1與其配體的結合，來促使活化的T淋巴細胞對腫瘤細胞發揮殺傷作用；貝伐單抗除了通過抑制VEGF而具有抗血管生成的作用外，還可以沉默免疫抑制的腫瘤微環境，從而提高阿替唑單抗的療效。GO30140研究[17]顯示，阿替唑珠單抗與貝伐單抗聯合治療可顯著延長晚期HCC患者的PFS，并提高患者的ORR。

IMbrave150試驗[18]是對不能切除的晚期肝癌患者進行的Ⅲ期臨床試驗，與索拉非尼相比，阿替唑珠單抗聯合貝伐單抗的中位生存期顯著延長，在6個月和12個月時，阿替唑珠單抗+貝伐單抗的總生存率分別為84.8%和67.2%，而索拉非尼組分別為72.2%和54.6%；另外，聯合用藥組的ORR為33.3%(10.2%完全緩解和23.1%部分緩解)，DCR為72.3%，而索拉非尼組的ORR僅為13.3%(1.9%完全緩解和11.4%部分緩解)，DCR為55.1%。聯合方案最常見的3～4級不良事件包括高血壓、AST升高、血小板減少和蛋白尿，且與索拉非尼相比，聯合治療可顯著延緩患者報告的因病導致生活質量、角色功能和身體功能惡化的時間，此外，食欲不振、腹瀉、疲勞、黃疸和疼痛等癥狀也較少出現[18-19]。基于IMbrave150研究，FDA于2020年5月批準阿替唑珠單抗聯合貝伐單抗作為晚期肝癌患者的一線治療藥物。

2 二線治療

2.1 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一種多激酶抑制劑，可阻斷多種參與腫瘤細胞增殖、血管生成和轉移的致癌途徑，如原癌基因RAF-1/KIT/RET、集落刺激因子1受體(CSF1R)、VEGFR1-3、PDGFR、FGFR。RESORCE研究[20]顯示：與使用安慰劑的對照組相比，瑞戈非尼可有效改善索拉非尼治療失敗后的晚期肝癌患者的OS(10.6 個月 vs 7.8 個月)、PFS(3.1個月 vs 1.5個月)、TTP(3.2個月 vs 1.5個月)以及DCR(65.2% vs 36.1%)。Finn等[21]對RESORCE試驗進行的探索性分析表明，與安慰劑相比，瑞戈非尼可為索拉非尼治療后的患者提供臨床益處，無論患者在索拉非尼治療期間疾病進展的速度如何，以及使用索拉非尼劑量如何，索拉非尼繼之以瑞格非尼的序貫治療可使生存期延長，從索拉非尼開始到死亡的中位生存期，使用瑞格拉非尼為26.0個月(95%CI：22.6～28.1)，使用安慰劑為19.2個月(95%CI：16.3～22.8)。在接受瑞格非尼治療的患者中，最常見的不良反應是高血壓(13%)、手足綜合征(13%)、乏力(6%)、腹瀉(2%)和厭食(3%)。54%接受瑞格非尼治療的患者因藥物相關不良事件而減量，而只有10%的患者者因藥物毒性而停藥[20]。

2.2 卡博替尼 CELESTIAL研究[22]結果顯示：對于既往接受過治療的晚期肝癌患者，使用卡博替尼相比于安慰劑能夠明顯提高患者的OS及PFS，此外，接受卡博替尼治療患者的DCR達64%，幾乎是安慰劑組的2倍(33.4%)。在Kelley等[23]的研究中，卡博替尼相較于安慰劑在OS、PFS和ORR分析中均具有明顯的統計學優勢。68%服用卡博替尼的受試者出現3～4級不良反應，最常見的不良反應是掌跖紅腫、AST升高、高血壓、腹瀉和疲勞，16%的患者因卡博替尼不良反應而停止治療[22]。

卡博替尼也被研究用于晚期肝癌的三線治療藥物，研究[24-25]表明，卡博替尼對治療后疾病進展或對索拉非尼不耐受的患者都是有益的，其益處與AFP值、肝癌分期、大血管侵犯、肝外疾病、年齡或既往栓塞治療無關，使用卡博替尼治療患者的OS和RFS均能得到一定改善。實際上，卡博替尼還與阿替唑珠單抗聯合用于HCC的一線試驗(COSMIC-312)，目前Ⅲ期試驗正在進行中[26]。在國內，該藥原研藥暫未獲批上市，但是已有豪森和江蘇奧賽康的3類仿制藥遞交上市申請，預計明年有望獲批。

2.3 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是一種VEGFR-2拮抗劑，可抑制VEGFR配體誘導的內皮細胞增殖和遷移。在REACH研究[27]中，565例晚期肝癌患者被隨機分配接受雷莫蘆單抗或安慰劑作為二線治療，結果顯示雷莫蘆單抗的中位PFS、TTP和ORR均優于安慰劑組，然而，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗在統計學上并沒有顯示出OS的顯著改善(9.2個月 vs 7.6個月)，而根據進一步研究顯示，在AFP≥400 ng/mL的患者中，雷莫蘆單抗顯示出更好的療效。為了進一步探索這個結果，在一線索拉非尼治療失敗且AFP≥400 ng/mL的患者中進行了REACH-2研究[28]，結果顯示：雷莫蘆單抗在中位生存期(8.5個月 vs 7.3個月)、PFS(2.8個月vs 1.6個月)和DCR(59.9% vs 38.9%)方面均優于安慰劑組。有趣的是，另外一項小型研究結果顯示，在12例AFP≥400 ng/mL的患者中，雷莫蘆單抗被應用于倫伐替尼失敗后的二線治療，其6周時DCR為80%，中位TTP為3.1個月，5例患者在2周時出現AFP下降，其中3例在6周時出現下降[29]，但由于樣本量較小，還需要進一步的研究來證實在倫伐替尼失敗后，雷莫蘆單抗進行序貫治療的潛在作用。雷莫蘆單抗的耐受性比酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor,TKI)更好，在3～4級不良反應中，僅高血壓、低鈉血癥和AST升高比安慰劑組更常見，此外，雷莫蘆單抗可延緩患者惡心、疲勞和體質量減輕等癥狀出現的時間[28-30]。

2.4 博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑，通過與T淋巴細胞上的PD-1受體結合，阻止該受體與腫瘤細胞上的PD-L1和PD-L2配體之間的相互作用,來發揮抗腫瘤效應。Keynote-224[31]是一項針對索拉非尼治療失敗后晚期肝癌患者的Ⅱ期臨床試驗，結果顯示使用帕博利珠單抗的PFS為4.9個月，OS為12.9個月，ORR為17%，DCR為64%。盡管進一步的Ⅲ期臨床研究Keynote-240試驗[32]的OS和 PFS均沒有達到研究的預定值，但是，其在有效性和生存率方面的改善與Keynote-224研究結果基本相近，證實了帕博利珠單抗在索拉非尼之后對晚期肝癌患者具有后續治療效果。

現有資料顯示帕博利珠單抗單藥治療效果有限,而聯合療法顯示出了更好的抗腫瘤活性，目前開展的帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療晚期肝癌患者的STUDY-116研究[33]結果顯示，聯合治療的DCR可達88%、ORR為36%、中位生存期為22.0個月、緩解持續時間(DOR)為12.6個月、中位PFS為8.6個月，目前該療法正在更大樣本量的患者中進行研究。

2.5 納武單抗 基于CheckMate -040的 Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果[34]顯示，納武單抗被批準用于晚期肝癌的二線治療，在該研究中，納武單抗的DCR為64%、ORR為20%、中位生存期為15.0個月、PFS為4.0個月、DOR為9.9個月，該藥耐受性良好，最常見的3級以上不良事件是瘙癢、疲勞以及ALT水平升高。進一步的Ⅲ期試驗CHECKMATE 459研究[35]比較了納武單抗和索拉非尼在晚期肝癌一線治療中的作用，結果顯示納武單抗的ORR是索拉非尼的2倍(15% vs 7%)，雖然兩組在生存期方面沒有統計學差異，但納武單抗的中位生存期明顯更長(16.4個月 vs 14.7個月)，并且是單劑藥物療法治療晚期HCC的最長時間，另外，與索拉非尼相比，納武單抗還顯示出了更好的安全性和生活質量，3級及以上的治療相關不良事件的報告頻率相對較低(22% vs 49%)。

伊匹木單抗是細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)抑制劑，可與T淋巴細胞活性的負性調節因子CTLA-4結合，并阻斷與其配體CD80/CD86的相互作用，增加T淋巴細胞的活化和增殖，發揮抗腫瘤作用。最先研究[36]結果顯示，聯合使用納武單抗+伊匹木單抗可使索拉非尼治療后病情惡化或對索拉非尼不耐受的晚期肝癌患者的OS提高到22.8個月、ORR達到32%。基于這項試驗，納武單抗+伊匹木單抗組合被批準用于肝癌二線治療。

3 小結及展望

目前，肝癌一線治療方案包括索拉非尼、侖伐替尼以及阿替唑珠單抗聯合貝伐珠單抗。聯合治療是現階段最具前景的治療策略，雖目前尚沒有Ⅲ期臨床試驗證實TKI聯合 PD-1/PD-L1抗體在生存期上的益處，但“可樂組合”(侖伐替尼+帕博利珠單抗)和“雙艾組合”(阿帕替尼+卡瑞利珠單抗)在單臂Ⅱ期研究(KEYNOTE-524 和 RESCUE 研究)中的ORR數據都非常亮眼(>30%)；而最新的ORIENT-32 研究結果也顯示出信迪利單抗(達伯舒)+貝伐珠單抗生物類似物(達攸同)組成的“雙達組合”在 OS 和 PFS 兩個終點上也均優于索拉非尼，這些聯合治療方案的療效在臨床實踐也已深入人心，相信在未來也可能成為新一線治療方案。當然，聯合治療仍有許多問題需要探索，比如在具體的臨床實踐中如何平衡藥物治療有效性和安全性，從而選擇最佳的治療模式？如何確定用藥順序，是直接聯合治療還是序貫治療？以及如何確定各種藥物的劑量和用藥間隔時限？最后就是如何準確評估和預測腫瘤治療的療效，尋找有效的生物標志物？在未來，希望有更成功的治療策略進入臨床，個體化精準匹配合適的肝癌患者，并尋找出可識別治療反應的潛在預測生物標志物，造福患者。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李世思負責收集數據、資料分析、撰寫論文；郭志唐、陳章彬擬定寫作思路、指導撰寫文章；滕毅山修改文章、最后定稿。