晚期肝細胞癌系統(tǒng)治療的研究進展

李世思， 郭志唐， 陳章彬， 滕毅山

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 肝膽胰外科三病區(qū)， 昆明 650101

目前肝細胞癌(HCC)是全世界第六大常見惡性腫瘤及腫瘤相關(guān)死亡的第三大病因，全球每年約有84萬新增的肝癌病例，且近年來仍呈上升趨勢[1-2]。目前，HCC的治療包括肝臟切除術(shù)、肝移植、局部消融治療、放射治療、介入栓塞治療、藥物治療等多種方案，而手術(shù)治療(包括肝切除和肝移植)被認為是治療肝癌最重要、最有效的方法[3]。 然而，在我國，大多數(shù)肝癌患者在明確診斷時已經(jīng)處于晚期，根治性治療機會喪失，切除率低，切除后腫瘤復發(fā)率高。以上原因極大地限制了肝癌的手術(shù)治療，因此，想要提高療效、延長患者生存期，就必須提高藥物治療的有效性。本文就晚期HCC常用系統(tǒng)治療藥物及其研究進展進行綜述。

1 一線治療

1.1 索拉非尼 索拉非尼是被美國食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)第一個批準用于治療晚期肝癌的一線藥物，可以靶向作用于腫瘤細胞及血管內(nèi)皮細胞上的多種激酶，同時發(fā)揮抗腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用。SHARP試驗[4]顯示，服用索拉非尼患者的總生存期(OS)明顯長于使用安慰劑組(10.7個月vs 7.9個月)，且隨后的多項研究[5-6]結(jié)果更進一步證實了索拉非尼的有效性。這些令人鼓舞的結(jié)果使索拉非尼成為晚期肝癌的一線靶向系統(tǒng)治療藥物。應(yīng)該注意的是，上述試驗中的患者主要是Child-Pugh A級肝硬化，這些結(jié)果不應(yīng)該推廣到更高級別的肝硬化患者。一項對3202例患者進行的前瞻性研究顯示，索拉非尼可以用于治療Child-Pugh B級肝癌，且副作用不會顯著增加，但使用索拉非尼治療失代償性肝硬化患者時應(yīng)謹慎[7]。索拉非尼最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)是手足綜合征、腹瀉、高血壓和食欲不振。

目前，尚無可用于評估和預測腫瘤預后效果的有效生物標志物，有研究[8-9]顯示，血管侵犯、高甲胎蛋白(AFP)和高中性粒細胞-淋巴細胞比率是較差OS的強預后因素，使用PROSASH評分可對接受索拉非尼治療的晚期肝癌患者進行個體化生存分析，評分內(nèi)容包括血管侵犯、年齡、ECOG-PS評分、ALP、AST、Alb、肌酐、肝外轉(zhuǎn)移和病因，用于預測索拉非尼治療患者的OS，對臨床治療有一定指導意義。

1.2 侖伐替尼 侖伐替尼也是一種多靶點的受體酪氨酸激酶抑制藥物，可靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1-3、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)1-4、血小板源性生長因子受體(PDGFR)、以及原癌基因RET、KIT。Reflect試驗[10]是一項比較侖伐替尼和索拉非尼治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床實驗，研究結(jié)果顯示，侖伐替尼的生存期改善不遜于索拉非尼(13.6個月 vs 12.3個月)，而在中位無進展生存期(PFS)、中位疾病進展時間(TTP)和客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)等幾個次級終點方面卻有顯著改善。即使索拉非尼和侖伐替尼都有相似的靶點，但與索拉非尼相比，侖伐替尼的ORR(24.1% vs 9.2%)很高，這可能與侖伐替尼與VEGFR2復合物結(jié)合更快，而解離速率相對較慢有關(guān)，而過量的VEGF產(chǎn)生是腫瘤細胞發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)的基礎(chǔ)[11]。因此，即使在肝功能基線水平較差或是其他不符合REFLECT納入標準的患者中，服用侖伐替尼也比使用索拉非尼受益得多,其在角色功能、疼痛、腹瀉、身體狀態(tài)和營養(yǎng)方面出現(xiàn)惡化的時間更晚[12-14]。而且有研究[15]表明，將侖伐替尼作為一線治療與作為二線甚至三線治療進行對比，Child-Pugh A級患者的PFS在統(tǒng)計學上并沒有顯著差異。侖伐替尼最常見的各種不良反應(yīng)有高血壓、腹瀉、食欲減退和體質(zhì)量減輕。

多納非尼為我國澤璟制藥企業(yè)自主研發(fā)的Ⅰ類創(chuàng)新藥物，多納非尼可抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接作用于各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/ERK/MEK信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管的生成，起到雙抑制、多靶點阻斷的抗腫瘤作用。針對該藥進行的多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究(ZGDH3 研究)[16]顯示：接受多納非尼治療的患者有更好的生存預后(12.1個月 vs 10.3個月)，死亡風險下降 17%，兩組的PFS、ORR和DCR無顯著性差異；在安全性方面，兩組患者的不良反應(yīng)基本相似，但由多納非尼引起的不良反應(yīng)導致減量或暫停用藥的不良事件均顯著低于索拉非尼組。多納非尼是多年來在晚期肝癌治療領(lǐng)域，第一個在大型Ⅲ期臨床試驗中生存期優(yōu)于索拉非尼的分子靶向藥物，且安全性及耐受性好。目前澤璟制藥已經(jīng)向國家藥品監(jiān)督管理局新藥審評中心提交新藥上市申請，預計多納非尼可能成為晚期HCC的新一線靶向治療用藥。

1.3 阿替唑珠單抗和貝伐珠單抗 阿替唑珠單抗是一種程序性死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑，通過阻斷PD-L1與其配體的結(jié)合，來促使活化的T淋巴細胞對腫瘤細胞發(fā)揮殺傷作用；貝伐單抗除了通過抑制VEGF而具有抗血管生成的作用外，還可以沉默免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，從而提高阿替唑單抗的療效。GO30140研究[17]顯示，阿替唑珠單抗與貝伐單抗聯(lián)合治療可顯著延長晚期HCC患者的PFS，并提高患者的ORR。

IMbrave150試驗[18]是對不能切除的晚期肝癌患者進行的Ⅲ期臨床試驗，與索拉非尼相比，阿替唑珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的中位生存期顯著延長，在6個月和12個月時，阿替唑珠單抗+貝伐單抗的總生存率分別為84.8%和67.2%，而索拉非尼組分別為72.2%和54.6%；另外，聯(lián)合用藥組的ORR為33.3%(10.2%完全緩解和23.1%部分緩解)，DCR為72.3%，而索拉非尼組的ORR僅為13.3%(1.9%完全緩解和11.4%部分緩解)，DCR為55.1%。聯(lián)合方案最常見的3～4級不良事件包括高血壓、AST升高、血小板減少和蛋白尿，且與索拉非尼相比，聯(lián)合治療可顯著延緩患者報告的因病導致生活質(zhì)量、角色功能和身體功能惡化的時間，此外，食欲不振、腹瀉、疲勞、黃疸和疼痛等癥狀也較少出現(xiàn)[18-19]。基于IMbrave150研究，F(xiàn)DA于2020年5月批準阿替唑珠單抗聯(lián)合貝伐單抗作為晚期肝癌患者的一線治療藥物。

2 二線治療

2.1 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一種多激酶抑制劑，可阻斷多種參與腫瘤細胞增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移的致癌途徑，如原癌基因RAF-1/KIT/RET、集落刺激因子1受體(CSF1R)、VEGFR1-3、PDGFR、FGFR。RESORCE研究[20]顯示：與使用安慰劑的對照組相比，瑞戈非尼可有效改善索拉非尼治療失敗后的晚期肝癌患者的OS(10.6 個月 vs 7.8 個月)、PFS(3.1個月 vs 1.5個月)、TTP(3.2個月 vs 1.5個月)以及DCR(65.2% vs 36.1%)。Finn等[21]對RESORCE試驗進行的探索性分析表明，與安慰劑相比，瑞戈非尼可為索拉非尼治療后的患者提供臨床益處，無論患者在索拉非尼治療期間疾病進展的速度如何，以及使用索拉非尼劑量如何，索拉非尼繼之以瑞格非尼的序貫治療可使生存期延長，從索拉非尼開始到死亡的中位生存期，使用瑞格拉非尼為26.0個月(95%CI：22.6～28.1)，使用安慰劑為19.2個月(95%CI：16.3～22.8)。在接受瑞格非尼治療的患者中，最常見的不良反應(yīng)是高血壓(13%)、手足綜合征(13%)、乏力(6%)、腹瀉(2%)和厭食(3%)。54%接受瑞格非尼治療的患者因藥物相關(guān)不良事件而減量，而只有10%的患者者因藥物毒性而停藥[20]。

2.2 卡博替尼 CELESTIAL研究[22]結(jié)果顯示：對于既往接受過治療的晚期肝癌患者，使用卡博替尼相比于安慰劑能夠明顯提高患者的OS及PFS，此外，接受卡博替尼治療患者的DCR達64%，幾乎是安慰劑組的2倍(33.4%)。在Kelley等[23]的研究中，卡博替尼相較于安慰劑在OS、PFS和ORR分析中均具有明顯的統(tǒng)計學優(yōu)勢。68%服用卡博替尼的受試者出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是掌跖紅腫、AST升高、高血壓、腹瀉和疲勞，16%的患者因卡博替尼不良反應(yīng)而停止治療[22]。

卡博替尼也被研究用于晚期肝癌的三線治療藥物，研究[24-25]表明，卡博替尼對治療后疾病進展或?qū)λ骼悄岵荒褪艿幕颊叨际怯幸娴模湟嫣幣cAFP值、肝癌分期、大血管侵犯、肝外疾病、年齡或既往栓塞治療無關(guān)，使用卡博替尼治療患者的OS和RFS均能得到一定改善。實際上，卡博替尼還與阿替唑珠單抗聯(lián)合用于HCC的一線試驗(COSMIC-312)，目前Ⅲ期試驗正在進行中[26]。在國內(nèi)，該藥原研藥暫未獲批上市，但是已有豪森和江蘇奧賽康的3類仿制藥遞交上市申請，預計明年有望獲批。

2.3 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是一種VEGFR-2拮抗劑，可抑制VEGFR配體誘導的內(nèi)皮細胞增殖和遷移。在REACH研究[27]中，565例晚期肝癌患者被隨機分配接受雷莫蘆單抗或安慰劑作為二線治療，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗的中位PFS、TTP和ORR均優(yōu)于安慰劑組，然而，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗在統(tǒng)計學上并沒有顯示出OS的顯著改善(9.2個月 vs 7.6個月)，而根據(jù)進一步研究顯示，在AFP≥400 ng/mL的患者中，雷莫蘆單抗顯示出更好的療效。為了進一步探索這個結(jié)果，在一線索拉非尼治療失敗且AFP≥400 ng/mL的患者中進行了REACH-2研究[28]，結(jié)果顯示：雷莫蘆單抗在中位生存期(8.5個月 vs 7.3個月)、PFS(2.8個月vs 1.6個月)和DCR(59.9% vs 38.9%)方面均優(yōu)于安慰劑組。有趣的是，另外一項小型研究結(jié)果顯示，在12例AFP≥400 ng/mL的患者中，雷莫蘆單抗被應(yīng)用于倫伐替尼失敗后的二線治療，其6周時DCR為80%，中位TTP為3.1個月，5例患者在2周時出現(xiàn)AFP下降，其中3例在6周時出現(xiàn)下降[29]，但由于樣本量較小，還需要進一步的研究來證實在倫伐替尼失敗后，雷莫蘆單抗進行序貫治療的潛在作用。雷莫蘆單抗的耐受性比酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor,TKI)更好，在3～4級不良反應(yīng)中，僅高血壓、低鈉血癥和AST升高比安慰劑組更常見，此外，雷莫蘆單抗可延緩患者惡心、疲勞和體質(zhì)量減輕等癥狀出現(xiàn)的時間[28-30]。

2.4 博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑，通過與T淋巴細胞上的PD-1受體結(jié)合，阻止該受體與腫瘤細胞上的PD-L1和PD-L2配體之間的相互作用,來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。Keynote-224[31]是一項針對索拉非尼治療失敗后晚期肝癌患者的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示使用帕博利珠單抗的PFS為4.9個月，OS為12.9個月，ORR為17%，DCR為64%。盡管進一步的Ⅲ期臨床研究Keynote-240試驗[32]的OS和 PFS均沒有達到研究的預定值，但是，其在有效性和生存率方面的改善與Keynote-224研究結(jié)果基本相近，證實了帕博利珠單抗在索拉非尼之后對晚期肝癌患者具有后續(xù)治療效果。

現(xiàn)有資料顯示帕博利珠單抗單藥治療效果有限,而聯(lián)合療法顯示出了更好的抗腫瘤活性，目前開展的帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期肝癌患者的STUDY-116研究[33]結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的DCR可達88%、ORR為36%、中位生存期為22.0個月、緩解持續(xù)時間(DOR)為12.6個月、中位PFS為8.6個月，目前該療法正在更大樣本量的患者中進行研究。

2.5 納武單抗 基于CheckMate -040的 Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果[34]顯示，納武單抗被批準用于晚期肝癌的二線治療，在該研究中，納武單抗的DCR為64%、ORR為20%、中位生存期為15.0個月、PFS為4.0個月、DOR為9.9個月，該藥耐受性良好，最常見的3級以上不良事件是瘙癢、疲勞以及ALT水平升高。進一步的Ⅲ期試驗CHECKMATE 459研究[35]比較了納武單抗和索拉非尼在晚期肝癌一線治療中的作用，結(jié)果顯示納武單抗的ORR是索拉非尼的2倍(15% vs 7%)，雖然兩組在生存期方面沒有統(tǒng)計學差異，但納武單抗的中位生存期明顯更長(16.4個月 vs 14.7個月)，并且是單劑藥物療法治療晚期HCC的最長時間，另外，與索拉非尼相比，納武單抗還顯示出了更好的安全性和生活質(zhì)量，3級及以上的治療相關(guān)不良事件的報告頻率相對較低(22% vs 49%)。

伊匹木單抗是細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抑制劑，可與T淋巴細胞活性的負性調(diào)節(jié)因子CTLA-4結(jié)合，并阻斷與其配體CD80/CD86的相互作用，增加T淋巴細胞的活化和增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。最先研究[36]結(jié)果顯示，聯(lián)合使用納武單抗+伊匹木單抗可使索拉非尼治療后病情惡化或?qū)λ骼悄岵荒褪艿耐砥诟伟┗颊叩腛S提高到22.8個月、ORR達到32%。基于這項試驗，納武單抗+伊匹木單抗組合被批準用于肝癌二線治療。

3 小結(jié)及展望

目前，肝癌一線治療方案包括索拉非尼、侖伐替尼以及阿替唑珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗。聯(lián)合治療是現(xiàn)階段最具前景的治療策略，雖目前尚沒有Ⅲ期臨床試驗證實TKI聯(lián)合 PD-1/PD-L1抗體在生存期上的益處，但“可樂組合”(侖伐替尼+帕博利珠單抗)和“雙艾組合”(阿帕替尼+卡瑞利珠單抗)在單臂Ⅱ期研究(KEYNOTE-524 和 RESCUE 研究)中的ORR數(shù)據(jù)都非常亮眼(>30%)；而最新的ORIENT-32 研究結(jié)果也顯示出信迪利單抗(達伯舒)+貝伐珠單抗生物類似物(達攸同)組成的“雙達組合”在 OS 和 PFS 兩個終點上也均優(yōu)于索拉非尼，這些聯(lián)合治療方案的療效在臨床實踐也已深入人心，相信在未來也可能成為新一線治療方案。當然，聯(lián)合治療仍有許多問題需要探索，比如在具體的臨床實踐中如何平衡藥物治療有效性和安全性，從而選擇最佳的治療模式？如何確定用藥順序，是直接聯(lián)合治療還是序貫治療？以及如何確定各種藥物的劑量和用藥間隔時限？最后就是如何準確評估和預測腫瘤治療的療效，尋找有效的生物標志物？在未來，希望有更成功的治療策略進入臨床，個體化精準匹配合適的肝癌患者，并尋找出可識別治療反應(yīng)的潛在預測生物標志物，造福患者。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李世思負責收集數(shù)據(jù)、資料分析、撰寫論文；郭志唐、陳章彬擬定寫作思路、指導撰寫文章；滕毅山修改文章、最后定稿。