對不確定期慢性HBV感染者應否抗病毒治療的思考

劉志華

南方醫科大學南方醫院 感染科， 廣州 510515

國內外乙型肝炎指南[1-2]將慢性HBV感染的自然史劃分為4期，即免疫耐受期、免疫活動期(清除期)、非活動期(免疫控制期)和再活動期。慢性HBV感染自然史的分期對于制訂HBV感染者的治療管理方案至關重要。在目前指南的原則框架下，處于免疫耐受期和免疫控制期的患者不建議治療，而處于免疫清除期和再活動期的患者應積極抗病毒治療。慢性HBV感染自然病程分期的客觀依據主要是根據HBV血清學標志物、HBV DNA、ALT和肝臟病理。然而，肝組織學檢查并非臨床常規檢查，因此在臨床實踐中，經常遇到無法明確歸類于上述4個分期的患者，統稱為不確定期慢性HBV感染者。在慢性HBV感染者中，不確定期約占40%[3]，其治療管理存在不確定性。因此，加強對不確定期慢性HBV感染者的認識，篩選出需要治療的患者并通過及時有效的治療干預改善其預后，是提高慢性乙型肝炎整體診療水平的關鍵。本文將從以下2個方面展開討論。

1 對不確定期慢性HBV感染的認識

1.1 HBV感染自然史是一個連續的過程 HBV侵入人體，建立慢性感染狀態，在與宿主免疫系統相互作用過程中，HBV感染狀態不斷發生變化，病情持續演進，這個過程即自然史，實際上是一個連續的過程。為了便于理解，目前人為將其劃分為4個不同階段。顯然，相鄰的2個階段之間并非有非常明確的界限，而是存在過渡狀態。對于處于過渡狀態的HBV感染者，往往難以準確判斷其屬于自然史的哪個時期。例如，臨床上常見的HBeAg陰性慢性HBV感染者，ALT<1倍正常值上限(ULN)，但HBV DNA>2000 IU/mL，根據指南的定義，既不屬于免疫清除期，也不屬于非活動期，而是處于免疫清除期和非活動期之間的過渡狀態。另一方面，HBV感染的自然病程是復雜多變的，同時受到很多因素的影響，包括病毒因素、宿主因素，以及其他外源性因素，如飲酒、藥物、合并其他病毒感染等等，由于這些因素對病毒載量、ALT水平產生不同程度的影響，從而使感染者呈現不典型的臨床表現和不確定的自然史分期。

1.2 對不確定期慢性HBV感染者動態隨訪和管理的重要性 對于慢性HBV感染者，感染狀態長期存在，而且在病毒和宿主免疫的相互作用下，疾病的發展是一個動態變化的過程。因此，需要對慢性HBV感染者進行隨訪管理，在合適的治療時機，及時實施干預，阻止疾病進展。特別是對于不確定期慢性HBV感染者，孤立的檢查結果無法準確判斷其自然史階段，則需通過動態的隨訪觀察加以明確。此外，有研究[4-5]表明，不確定期慢性HBV感染者發生肝細胞癌(HCC)風險顯著高于免疫耐受期和非活動期患者，因此，應該重視對不確定期慢性HBV感染者的管理。

2 對不確定期慢性HBV感染是否抗病毒治療的考量

不確定期慢性HBV感染者的治療存在不確定性，應區別對待，不能一概而論。在制定是否治療的臨床決策時，需考慮以下幾個關鍵問題：

(1)不確定期的狀態：從慢性HBV感染自然史來看“不確定期”，“不確定”的狀態并非靜止不變，而應該是動態變化的。因此，建議按照指南推薦意見對其進行隨訪，通過隨訪觀察其病情變化，部分不確定期患者可能會進展到一個確定的狀態。以HBeAg陰性慢性HBV感染者為例，若ALT<1×ULN，HBV DNA>2000 IU/mL，可認為其處于不確定期。通過隨訪，若其ALT維持<1×ULN，但HBV DNA測不出，提示其從不確定期進展到非活動期；若其維持HBV DNA>2000 IU/mL，且 ALT>1×ULN，提示其從不確定期進展到再活動期。根據新的分期結果，可按照指南的推薦意見分別給予相應的處理。

(2)對于經過隨訪觀察仍無法明確其自然史分期者，可不拘泥于自然史分期，而是根據臨床需要決定是否治療。首先，應使用靈敏的試劑檢測HBV DNA水平，若HBV DNA陽性的情況下，具備下列條件之一，建議啟動抗病毒治療。

①存在肝炎活動的證據：若其ALT持續異常(>1×ULN)且排除其他導致ALT升高原因者，應予以抗病毒治療。臨床工作中，常見ALT持續正常但HBV DNA陽性的感染者，若肝組織學檢查證實有顯著炎癥活動的感染者，也應抗病毒治療。

②存在顯著肝纖維化或肝硬化：肝組織學檢查是診斷肝纖維化和肝硬化的金標準。由于肝組織學檢查的可及性以及肝活檢的依從性問題，近年來開發了一系列無創纖維化檢測技術，其中肝硬度值測定、FIB-4和APRI的診斷效能較好，在臨床和科研工作中得到了廣泛的應用。如果瞬時彈性成像測定肝硬度值≥9.1 kPa[6]，或FIB-4≥3.25[7]，或APRI≥2[8]，提示顯著肝纖維化(進展期肝纖維化或肝硬化)，應積極抗病毒治療。

③存在HCC的高危因素：有肝硬化/肝癌家族史且年齡>30歲，有長期飲酒史，合并2型糖尿病等，為HCC的高危因素。此外，可使用模型評估肝癌發生風險，包括未接受抗病毒治療的HBV感染者發生肝癌的REACH-B風險模型[9]，AGED模型[10]，以及適用于多病因肝癌風險分析的aMAP模型[11]等。aMAP評分利用患者的年齡、性別、白蛋白、膽紅素水平和血小板5個常用指標，將患者區分為低、中和高風險組，其中，對高風險組患者建議抗病毒治療。

我國2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]擴大了抗病毒治療的適應證，這與當前提高乙型肝炎治療率的公共衛生需求是一致的。世界衛生組織提出“到2030年病毒性肝炎的治療率達到80%”的倡議[12]，而我國乙型肝炎治療率不足20%。目前，我國通過國家集中采購抗HBV藥物，極大提高了藥物的可及性，并且指南推薦的一線抗HBV藥物具有高耐藥基因屏障，耐藥發生率很低，這為我國提高乙型肝炎治療率提供了有利的條件。對于不確定期慢性HBV感染者，應通過全面評估病情和隨訪管理，識別需要治療的感染者，并給予積極抗病毒治療，這也是提高乙型肝炎治療率的有效途徑。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。