不確定期慢性HBV感染者的分布與治療

張 會， 王欣茹， 肖 麗， 咸建春

泰州市人民醫院 肝病科， 江蘇 泰州 225300

明確慢性HBV感染自然史的不同階段，對判定預后和指導治療十分重要[1-2]。但近年研究顯示，有很大一部分慢性HBV感染者按其所處的免疫狀態無法歸類于自然史的任何一期，被認為是“不確定期”或“灰區(grey zone)”慢性HBV感染者[3-4]，從而影響臨床診療管理。本文以我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]為錨點，探討不確定期慢性HBV感染者的分布及治療。

1 慢性HBV感染自然史相關不確定期

基于免疫狀態，慢性HBV感染的自然史可分為4期，即免疫耐受期、免疫活動期、免疫控制期和再活動期。對應臨床診斷的慢性HBV攜帶狀態、HBeAg陽性CHB、非活動HBsAg攜帶狀態和HBeAg陰性CHB[2]。

在我國指南的自然史分期中，對HBsAg、HBV DNA的閾值多用“通常”作為前綴[2]，因此理論上不應存在HBsAg、HBV DNA不能覆蓋的不確定期。但臨床實際工作中主要以指南推薦的HBeAg、HBV DNA、ALT作為自然史分期與抗病毒適應證的依據，由于目前的分期是多變量綜合判定的結果，而每一變量閾值對應分期的準確性均不高，故若按此3個變量且不考慮其建議閾值的“通常”，我國指南的自然史分期[與2018年美國肝病學會(AASLD)指南[5]的自然史分期一致]則出現如下相應不確定期：HBeAg陽性，HBV DNA 陽性～≤1×107IU/mL、ALT正常與HBeAg陽性，HBV DNA陽性～≤2×104IU/mL，ALT持續或反復異常是分別與免疫耐受期、免疫活動期相關的不確定期；HBeAg陰性，HBV DNA≥2×103IU/mL、ALT正常與HBeAg陰性，HBV DNA陽性～< 2×103IU/mL，ALT持續或反復異常是分別與免疫控制期、再活動期相關的不確定期。

2 臨床上不確定期慢性HBV感染者占30%～40%，且絕大多數為HBeAg陰性

由于人口統計學資料、分類方法等的不同，不確定期慢性HBV感染分布數據的差異較大。來自南京鼓樓醫院吳超教授團隊[3]的一項4759例慢性HBV感染(其中69.30%為HBeAg陰性)大樣本量隊列研究顯示，將男性35 U/L、女性25 U/L作為ALT正常值上限(ULN)，參照2018年AASLD指南[5]的自然史分期，則不確定期患者占27.78%(1322/4759)，免疫耐受期、免疫活動期、免疫控制期、再活動期相關不確定期患者分別占13.92%、7.79%、24.73%、53.56%。一項納入198例慢性HBV感染者的隊列研究[4]顯示，ALT閾值不同，不確定期患者的比例不同，按傳統的ALT ULN(<40 U/L)，不確定期患者占37.25%，而基于修改后的ALT ULN(即男性<30 U/L、女性<19 U/L)，不確定期患者占32.68%。另一項納入1390例慢性HBV感染者(其中67.19%為HBeAg陰性)的大樣本研究[1]顯示，以男性30 U/L、女性20 U/L為ALT ULN，不確定期患者占37.70%(524/1390)，免疫耐受期、免疫活動期、免疫控制期、再活動期相關不確定期患者占比分別為3.1%、4.8%、9.5%、82.6%。基于3366例成人非肝硬化慢性HBV感染者的回顧性隊列研究[6]顯示，基線不確定期患者占比達38.7%。韓國一項5414例慢性HBV感染者(均為HBeAg陰性)隊列研究[7]顯示，免疫控制期相關不確定期CHB占ALT正常(ULN為40 U/L)、HBeAg陰性慢性HBV感染者的20.1%(900/4472)。以上研究結果表明，在成人慢性HBV感染中約75%均為HBeAg陰性，按當前自然史分期，有27.78%～38.7%的CHB無法納入目前的分期而屬于不確定期患者，其中78.3%～92.1%為HBeAg陰性。

3 不確定期患者的管理：應充分評估，積極抗病毒治療

2021年2月—8月，《臨床肝膽病雜志》學術爭鳴欄目已邀請業內專家學者充分討論了免疫耐受期相關不確定期的熱點難點問題，而本文提及的免疫活動期、再活動期相關不確定期符合我國2019年版指南[2]的抗病毒適應證，尚需進一步討論的是，ALT正常但HBV DNA≥2×103IU/mL的HBeAg陰性感染者，即免疫控制期相關不確定期，該人群是否需要抗病毒治療，取決于HBV DNA定量是否與顯著肝組織學病變及遠期不良臨床事件有關。

一般認為，若HBeAg陰轉或轉換，則宿主的免疫耐受已被打破[8]。因此，在HBeAg陰性者中檢測到病毒，往往意味著免疫激活，但在HBeAg陰性隊列中，只有當HBV DNA>104IU/mL時，ALT才可能有進行性上升的趨勢[1]，加之慢性HBV感染者疾病的波動性，故在以低水平復制為主的HBeAg陰性CHB患者中，難以用ALT準確判斷肝病是否進展。在免疫控制期相關不確定期患者中，40%(48/120)檢測到顯著肝損傷(Knodell組織學活動指數≥6或S≥2)，年齡和HBV DNA定量是顯著肝損傷的獨立預測因素[9]。研究[10]發現，在ALT水平正常的HBeAg陰性慢性HBV感染者中，58.5 %(62/106)存在顯著肝組織炎癥(≥G2)，67.9 %(72/106)存在纖維化(≥F2)；ALT正常高水平(ALT>20 U/L)和HBV DNA≥2000 IU/mL與顯著的肝組織病理改變獨立相關。傾向評分匹配分析研究[7]發現，與接受治療的HBeAg陰性CHB患者(n=942)相比，未治療不確定期組患者(n=900)肝細胞癌和死亡/移植發生風險顯著升高(HR分別為1.76、2.14，95%CI分別為1.00～3.10、1.09～4.21，P值分別為0.05、0.03)。上述研究表明，較高的HBV DNA定量與顯著肝組織病變及不良預后有關，而年齡、PLT計數、血清Alb水平與ALT正常高水平等也是顯著肝組織病變的相關因素。因此，我國2019年版指南對于此類患者建議結合年齡、家族史、肝組織學、肝外表現決定是否抗病毒治療。今后，還應進一步加強慢性HBV感染自然史分期與抗病毒適應證的相關研究，以提高分期的有效性、合理性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張會、王欣茹負責查閱文獻，撰寫論文初稿；肖麗、咸建春負責擬定寫作思路，指導、修改論文，核對有關文獻并最后定稿。