保護(hù)門靜脈
——從病理生理到臨床處理決策

黃志寅， 高錦航,b

四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.消化內(nèi)科； b.消化疾病研究室， 成都 610041

肝硬化是由不同病因長期作用于肝臟所引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病的終末階段。作為肝硬化的重要病理生理特征，門靜脈高壓是臨床診斷肝硬化所需的主要證據(jù)之一。目前臨床上對門靜脈高壓的處理普遍是被動(dòng)應(yīng)付其晚期并發(fā)癥，少有從保護(hù)門靜脈這個(gè)視角去探索減輕或延緩肝臟萎縮、功能減退。本文以門靜脈生理結(jié)構(gòu)和病理改變?yōu)榍腥朦c(diǎn)，通過門靜脈系統(tǒng)血栓、異常血管新生、肝血竇內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡三個(gè)新的視角，闡述門靜脈高壓機(jī)制，倡導(dǎo)主動(dòng)降低門靜脈高壓、保護(hù)門靜脈、改善肝功能的臨床策略。

1 門靜脈系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能

門靜脈系統(tǒng)由肝外的門靜脈屬支、門靜脈主干、肝內(nèi)門靜脈分支以及肝血竇組成，為肝臟輸送的血液占整個(gè)肝臟血供的70%。門靜脈是一段長6～8 cm、管徑1.0～1.2 cm、連接兩端毛細(xì)血管網(wǎng)的靜脈干，它收集消化臟器的血液，最終由腸系膜上靜脈和脾靜脈在胰頭頸部后方會(huì)合而成，上行至第一肝門，分為門靜脈左、右兩支入肝，再逐級分支至肝血竇。肝血竇是肝板間多孔的、無基底膜的毛細(xì)血管網(wǎng)。門靜脈和肝動(dòng)脈的血流在肝血竇內(nèi)混合，營養(yǎng)物質(zhì)從肝血竇進(jìn)入狄氏間隙，被肝細(xì)胞吸收、合成和轉(zhuǎn)運(yùn)后由小靜脈逐級匯成肝靜脈從下腔靜脈進(jìn)入體循環(huán)。肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞(liver sinusoidal endothelial cells，LSEC)與肝竇周細(xì)胞，如Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)及肌成纖維細(xì)胞等具有調(diào)節(jié)肝血竇血流、參與免疫反應(yīng)、藥物代謝及生成細(xì)胞外基質(zhì)功能，維持門靜脈系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[1]。門靜脈壓力是門靜脈阻力與門靜脈血流之乘積，其中門靜脈阻力的權(quán)重占70%～80%，而門靜脈血流的權(quán)重為20%～30%。門靜脈壓力在體表無法測得，即使應(yīng)用血管介入術(shù)也難以直接測得門靜脈壓力。通常通過測定肝靜脈自由壓與肝靜脈楔壓，兩者之間的差值稱肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)，反映了門靜脈和腹內(nèi)腔靜脈之間的壓力差，常用來替代門靜脈壓力。

2 門靜脈高壓的病理分型

門靜脈血流受阻或者異常血流量增加導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)失穩(wěn)態(tài)，當(dāng)HVPG>5 mmHg，提示門靜脈高壓；≥12 mmHg是發(fā)生靜脈曲張出血的高危因素；≥20 mmHg提示急性靜脈曲張出血的止血治療失敗率和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高[2]。門靜脈高壓根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可以分為2種。(1)原發(fā)性血流量增加型，常見誘因?yàn)閯?dòng)脈-靜脈瘺。(2)原發(fā)性血流阻力增加型，根據(jù)阻力位置不同分為：①肝前型，即門靜脈及其屬支脾靜脈或腸系膜上靜脈血栓形成，以及門、脾靜脈受腫瘤或胰腺囊腫壓迫引起；②肝內(nèi)型，是門靜脈高壓的主要類型，可細(xì)分為竇前型(血吸蟲病、肝豆?fàn)詈俗冃缘?、竇型/混合型(肝硬化)、竇后型(肝靜脈血栓形成、布加綜合征)；③肝后型，由慢性右心衰、縮窄性心包炎以及下腔靜脈閉塞疾病等引起[3]。對于具體病例，可有多種門靜脈高壓類型相互交織，使其病理生理機(jī)制異質(zhì)化，臨床診療常需個(gè)性化處理。

3 門靜脈系統(tǒng)血栓及臨床處理對策

門靜脈血栓是肝前型門靜脈高壓阻力增加的常見原因。高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷和血流速度的減緩等多因素共同作用導(dǎo)致門靜脈血栓形成。門靜脈血栓形成后進(jìn)一步減緩門靜脈的血流速度，增加門靜脈回流阻力，肝臟處于慢性血供障礙狀態(tài)，門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高[4]。此外，瘀滯的門靜脈系統(tǒng)使腸黏膜屏障更加脆弱，腸腔內(nèi)的病原微生物及各種致病因素進(jìn)入門靜脈屬支，炎癥激活中性粒細(xì)胞導(dǎo)致中性粒細(xì)胞胞外捕網(wǎng)的釋放，門靜脈系統(tǒng)脆弱的生態(tài)環(huán)境促進(jìn)肝血竇內(nèi)微血栓形成，加重肝細(xì)胞凋亡、肝臟纖維化和萎縮[5]。

研究[6]表明，肝硬化患者因合成功能低下，凝血及纖溶因子均明顯減少，兩者經(jīng)過再平衡，多數(shù)傾向于高凝狀態(tài)。這種再平衡主要是由于蛋白C水平的降低和Ⅷ因子水平的增高所引起[7-8]。Ⅷ因子是凝血酶生成的最有效的驅(qū)動(dòng)因素，而活化的蛋白C則是Ⅷ因子生理性的抑制劑。肝硬化患者循環(huán)中腸源性細(xì)菌脂多糖水平明顯升高，通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放Ⅷ因子。高水平的Ⅷ因子、低水平的蛋白C，以及Ⅷ因子/蛋白C比例失調(diào)決定了肝硬化的高凝狀態(tài)[9]。這方面的理論認(rèn)識推動(dòng)了臨床對肝硬化患者使用抗凝治療，雖然目前尚未有相關(guān)指南或共識，但較多的臨床研究已表明，對有高凝狀態(tài)或門靜脈血栓患者，抗凝治療可明顯提高門靜脈的再通率，減少門靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB)，各器官出血風(fēng)險(xiǎn)并沒有明顯增加[10]。

門靜脈高壓、血管的炎癥狀態(tài)都是損傷血管內(nèi)皮的重要因素。EGVB急診內(nèi)鏡止血治療后的創(chuàng)傷性炎癥都可能促進(jìn)門靜脈血栓的發(fā)生。脾切除術(shù)曾是治療肝硬化門靜脈高壓伴脾功能亢進(jìn)癥的傳統(tǒng)方法，EGVB的防治、血小板減少及巨脾引起的腹脹等都曾是脾切除術(shù)的指征。然而脾切除術(shù)后，脾靜脈殘端內(nèi)湍流形成，加之短期內(nèi)增加的血小板數(shù)量，促使脾、門靜脈血栓(portal or splenic vein thrombosis，PSVT)發(fā)生率明顯增加。普通人群門靜脈血栓患病率約為0.7/10萬～1/10萬，肝硬化脾切除術(shù)后，PSVT患病率可高達(dá)33%～55%[11]。PSVT進(jìn)一步加重腸系膜血流瘀滯，血栓形成，腸道消化吸收功能和腸屏障作用全面障礙，患者腹脹如鼓，痛苦難忍，常因致命性消化道出血、頑固性腹水、肝腎綜合征等死亡[12]。鑒于此，為保護(hù)門靜脈，脾切除術(shù)及脾動(dòng)脈栓塞術(shù)已淡出肝硬化脾功能亢進(jìn)的治療。EGVB內(nèi)鏡治療不宜反復(fù)進(jìn)行，而應(yīng)在短暫止血后盡早進(jìn)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)，降低門靜脈壓力對門靜脈是最好的保護(hù)。血小板減少是肝硬化時(shí)機(jī)體病理生理再平衡的結(jié)果之一，由于其并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不需要通過各種方法使之提升。

4 肝血竇內(nèi)穩(wěn)態(tài)與肝內(nèi)血管新生

正常LSEC可維持HSC處于靜息態(tài)，而慢性肝損傷時(shí)，LSEC控制HSC靜息態(tài)能力喪失，HSC被巨噬細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長因子β、血小板衍生生長因子激活[1]，分泌細(xì)胞外基質(zhì)，肝纖維化形成及肝內(nèi)血管新生。隨著HSC分泌的細(xì)胞外基質(zhì)在肝血竇內(nèi)積累以及LSEC毛細(xì)血管化，這些結(jié)構(gòu)的改變阻礙了門靜脈血流與肝細(xì)胞間正常的雙向代謝交換，肝血竇內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，肝血竇收縮、阻力增加，門靜脈壓力升高。一氧化氮(NO)是LSEC合成的重要舒血管物質(zhì)，在肝硬化時(shí)內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)降低，使NO的生物合成減少，而氧化應(yīng)激(reactive oxygen species，ROS)的增加又導(dǎo)致NO降解增加，血管收縮，肝內(nèi)血管阻力增加，門靜脈壓力也隨之增加[13]。肝內(nèi)新生的血管不具備LSEC的功能，加重肝細(xì)胞缺血、缺氧，肝細(xì)胞凋亡、肝臟萎縮及功能喪失。

抗氧化應(yīng)激類藥物可減少ROS，抑制NO的降解，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞NO活性，維持肝血竇內(nèi)穩(wěn)態(tài)。實(shí)驗(yàn)研究[13]提示，超氧化物歧化酶類似物、維生素E、白藜蘆醇等抗氧化劑可以降低肝硬化肝內(nèi)阻力。選擇性環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑也可以通過改善LSEC中氧化應(yīng)激水平從而降低肝內(nèi)阻力，緩解肝硬化進(jìn)展[14]。此外，通過特異性敲除LSEC中乙酰轉(zhuǎn)移酶p300減少LSEC中趨化因子配體2分泌，可以抑制炎性巨噬細(xì)胞浸潤肝臟恢復(fù)肝血竇內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而緩解小鼠肝硬化和門靜脈高壓[15]。這些針對門靜脈系統(tǒng)靶點(diǎn)的創(chuàng)新研究為臨床藥物治療肝硬化門靜脈高壓帶來新的曙光。

肝臟修復(fù)過程中的纖維沉積常伴有大量血管新生。在HBV和HCV肝硬化患者肝活檢組織中發(fā)現(xiàn)血管新生與纖維化程度密切相關(guān)，大量的血管內(nèi)皮細(xì)胞和新生的毛細(xì)血管分布在炎性細(xì)胞浸潤的門管區(qū)中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明，肝硬化時(shí)存在大量的新生血管，LSEC毛細(xì)血管化可能是肝內(nèi)血管新生的機(jī)制之一。通過藥物抑制促血管新生因子在硬化肝臟中的表達(dá)，可以顯著緩解動(dòng)物模型中肝硬化和門靜脈高壓[16]，例如奧曲肽可通過生長抑素受體-2抑制血管新生，緩解門靜脈高壓[17]。另外，在肝硬化大鼠模型中發(fā)現(xiàn)微小的肝動(dòng)脈-門靜脈瘺，這也可能是異常血管新生的結(jié)果，奧曲肽聯(lián)合塞來昔布抑制血管新生治療可減少肝內(nèi)微小動(dòng)脈-門靜脈瘺，從而緩解門靜脈高壓[17]。在現(xiàn)有門靜脈高壓治療方案收效甚微時(shí)，抗血管新生治療也許可以作為一種新的方案用于門靜脈高壓的臨床治療。

5 肝外血管新生的認(rèn)識及處理進(jìn)展

一般認(rèn)為，門體側(cè)支循環(huán)建立是門靜脈高壓作用的結(jié)果。近年研究表明，除壓力作用外，門靜脈肝外屬支血管新生的參與值得重視。門靜脈高壓性胃腸病的胃腸黏膜血管組織病理改變，反映了肝外血管新生。這些新生的血管是從已有的脈管系統(tǒng)形成的新血管，并且受嚴(yán)格調(diào)控的多步驟過程，但這些新生血管管壁存在缺陷，內(nèi)鏡下常見其活動(dòng)性滲血[17]。門靜脈肝外屬支側(cè)支循環(huán)建立是肝硬化診斷的重要依據(jù)。除了常見的腹壁靜脈曲張及胃鏡觀察到的食管胃底靜脈曲張外，通過全腹部增強(qiáng)CT三維重建門靜脈屬支，可以看到其他異常門體側(cè)支通路，這些信息對于肝硬化門靜脈高壓分流決策十分重要。

門靜脈肝外屬支的血管新生顯著增加了內(nèi)臟血流量，促進(jìn)了門靜脈高壓的發(fā)生與發(fā)展。目前對于EGVB及難治性腹水患者，臨床常用生長抑素或特利加壓素收縮門靜脈肝外屬支的血管，減少內(nèi)臟血流量，降低門靜脈高壓。近年的實(shí)驗(yàn)研究[18]表明，抑制血管新生可以有效緩解門靜脈高壓。在部分門靜脈結(jié)扎誘導(dǎo)的門靜脈高壓動(dòng)物模型中，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2信號通路、使用生長抑素類似物奧曲肽或選擇性COX-2抑制劑，顯著降低了腸系膜血管新生、減少側(cè)支循環(huán)開放程度，降低門靜脈壓力[19]。使用選擇性COX-2抑制劑塞來昔布不僅可以抑制小腸血管新生，還可以抑制腸肝軸以及脾肝軸炎癥因子進(jìn)入門靜脈，從而降低門靜脈高壓[17,20-21]。這些老藥新用的基礎(chǔ)研究進(jìn)展有望快速向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

6 保護(hù)門靜脈，延緩肝臟萎縮及功能減退

肝硬化是一種長期慢性炎性反復(fù)損傷引起的以大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積、血管新生、肝細(xì)胞凋亡為特征的病理改變。以往對肝硬化病理生理機(jī)制的研究主要集中于肝內(nèi)各種細(xì)胞間的相互作用[22]。近年的研究逐漸認(rèn)識到，肝硬化的發(fā)生發(fā)展也與門靜脈系統(tǒng)輸入的各種炎癥介質(zhì)有關(guān)。腸道微生態(tài)改變及腸黏膜屏障損傷，炎性介質(zhì)、微生物毒素等通過門靜脈入肝，促進(jìn)肝硬化發(fā)生發(fā)展，由此建立的腸-肝軸理論近年得到廣泛關(guān)注[23]。然而，門靜脈系統(tǒng)的損傷及門靜脈高壓通常僅被視為肝硬化發(fā)展至中晚期的結(jié)果。本文上述三個(gè)方面的闡述表明，門靜脈高壓既是肝硬化的重要病理生理特征，也是肝硬化持續(xù)發(fā)展的二次打擊，早期降低門靜脈高壓，保護(hù)好門靜脈，確保其通暢，才能有效保障肝臟供血，避免因慢性供血不足而使肝臟枯萎、功能喪失。

目前門靜脈高壓的臨床治療主要處于應(yīng)付門靜脈高壓并發(fā)癥的狀態(tài)。EGVB的核心原因是門靜脈高壓，有效降低門靜脈壓力是預(yù)防或減少出血的根本措施。采用藥物治療、內(nèi)鏡下食管胃底曲張靜脈套扎術(shù)、食管胃底曲張靜脈硬化劑注射和組織黏合劑本質(zhì)上是對門靜脈側(cè)支循環(huán)進(jìn)行了封堵斷流，雖然可以控制其再出血，但并無降低門靜脈高壓的作用。盡管多次內(nèi)鏡治療后食管胃底曲張靜脈可以消失，但很多患者門靜脈高壓狀態(tài)并未解除，門靜脈高壓所導(dǎo)致的其他嚴(yán)重并發(fā)癥仍然會(huì)出現(xiàn)，導(dǎo)致慢性多器官功能衰竭甚至威脅生命，如門靜脈血栓、頑固性腹水及肝腎綜合征等。TIPS通過放射介入方法，經(jīng)頸內(nèi)靜脈于肝內(nèi)門靜脈與肝靜脈間建立一個(gè)人工分流通道，分流部分門靜脈血流進(jìn)入體循環(huán)中，直接降低門靜脈壓，其有效止血率超過90%，3年生存率近80%，具有微創(chuàng)、并發(fā)癥發(fā)生率低以及有效保護(hù)肝臟功能的優(yōu)點(diǎn)[24]。近年從保護(hù)門靜脈及肝臟功能角度，越來越多的學(xué)者提倡早期或預(yù)防性TIPS治療[25]。但早期TIPS的定義在不同共識中差別甚大[26]，其原因仍是僅將審視的重點(diǎn)放在HVPG及肝功能評估上，忽略對門靜脈血管新生及脆弱生態(tài)環(huán)境變化的認(rèn)識。生長抑素及生長抑素類似物和特利加壓素通過收縮內(nèi)臟血管降低門靜脈壓力，對門靜脈高壓的控制只是暫時(shí)的、有限的，TIPS治療則可長期緩解門靜脈高壓。正因如此，多數(shù)TIPS患者術(shù)后肝功能改善，肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥減少，生存率提高，大大減少對肝移植的需求。肝硬化患者TIPS術(shù)后應(yīng)納入慢病管理，給予必要的基礎(chǔ)肝病治療。我國HBV感染率高，乙型肝炎仍是目前很多肝硬化患者的主要病因。TIPS術(shù)后堅(jiān)持抗HBV藥物治療，可以顯著增加患者生存率[27]。

關(guān)于門靜脈血栓，現(xiàn)有臨床策略多關(guān)注門靜脈主干血栓，采用藥物抗凝及血管介入方法力圖疏通門靜脈主干，頗有成效[28]。然而始發(fā)于肝血竇的微血栓臨床診斷比較困難，較少被關(guān)注。通過抗凝或抗炎抑制肝內(nèi)微血栓形成，對于降低肝內(nèi)阻力、緩解門靜脈高壓具有積極的意義，但藥物的選擇、劑量及療程都需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。

7 小結(jié)

除了直接損傷肝臟的各種病因，門靜脈系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)在肝硬化發(fā)展中舉足輕重。缺乏早期檢測、修復(fù)門靜脈系統(tǒng)各種損傷的意識，可使門靜脈系統(tǒng)從微觀的脆弱生態(tài)環(huán)境到血管主干“千瘡百孔”，反逼這個(gè)“啞鈴”狀血管系統(tǒng)的兩側(cè)器官——肝與胃腸在結(jié)構(gòu)與功能上快速萎縮、出血及衰竭。認(rèn)識到這些，保護(hù)門靜脈將會(huì)成為臨床治療慢性肝病的主動(dòng)策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：黃志寅參與論文起草及思路設(shè)計(jì)；高錦航參與論文修改及思路設(shè)計(jì)。