ALT正常、HBeAg陽性慢性HBV感染者如何選擇合適的治療時機?

趙 紅，謝 雯

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 肝病中心，北京 100015

ALT正常、HBeAg陽性的慢性HBV感染者的抗病毒治療仍存在爭議。我國指南推薦意見,對于ALT正常的慢性HBV感染者，存在以下4種情況之一可以抗病毒治療：(1)肝組織學檢查提示顯著炎癥和/或纖維化(G≥2和/或S≥2)；(2)有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年齡>30歲；(3)年齡>30歲者，無創診斷技術檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化；(4)HBV相關肝外表現(如HBV相關腎小球腎炎血管炎、結節性多動脈炎等)。無上述4種特殊情況、ALT正常的慢性HBV感染者(HBV DNA陽性、ALT正常)目前相關指南暫不建議治療，原因是這部分患者可能疾病進展緩慢、抗病毒治療效果欠佳。但是在臨床工作中，定期體檢ALT正常，首次就診診斷為肝衰竭、肝硬化、肝細胞癌(HCC)的病例并不少見。

2006年，一項前瞻性隊列研究[1]入組3653例30～65歲的HBsAg陽性HBV感染者，平均隨訪11.4年，結果顯示，累積HCC發生率與入組時HBV DNA水平有關，入組時HBV DNA水平<300、300～9999、10 000～99 999、100 000～999 999和≥1 000 000 拷貝/ml患者HCC累積發生率分別為1.30%、1.37%、3.57%、12.17%和14.89%。2018年，韓國學者的回顧性隊列研究[2]納入免疫耐受組患者413例、免疫活動抗病毒治療組1497例、輕度活動組(ALT 1～2倍正常值上限)1141例，隨訪10年，結果顯示，免疫耐受組的HCC累積發生率(12.7%vs 6.1%，P=0.001)和病死率/移植率(9.7%vs 3.4%，P<0.001)顯著高于免疫活動治療組。分別應用逆概率加權、傾向性評分、競爭風險模型進行分析，結果仍顯示未經治療的免疫耐受組較接受治療的免疫活動組患者HCC和病死/移植風險更高。2020年，一項關于免疫耐受期患者自然史的研究[3]中，納入未經治療的免疫耐受期患者126例，免疫清除期621例，分別應用逆概率加權、傾向性評分對2組的基線指標進行平衡，結果顯示，未經治療的免疫耐受期患者累積HCC風險極小，與免疫清除期患者相當。因此，關于免疫耐受期患者的長期預后尚存在爭議。

目前，關于慢性HBV感染免疫耐受期抗病毒治療臨床療效的研究不多。2017年，韓國一項全國、多中心、回顧性研究[4]納入HBeAg陽性、HBV DNA水平>20 000 IU/ml、ALT<40 U/L、無肝硬化證據的484例慢性HBV感染者，主要研究終點為HCC發生，次要終點為進展至肝硬化。結果顯示，87例抗病毒治療組患者中有3例發生終點事件，397例未抗病毒治療組患者中有22例發生終點事件。傾向性評分后，抗病毒治療組HCC(HR=0.234，P=0.046)和肝硬化(HR=0.235，P=0.015)風險顯著降低。逆概率加權平衡基線特征后，抗病毒治療顯著降低了HCC(HR=0.189，P=0.004)和肝硬化(HR=0.347，P=0.036)的風險，提示即使ALT水平低于正常值上限，HBV DNA高水平、HBeAg陽性的慢性HBV感染者仍然可能存在病情進展的風險，抗病毒治療可以降低HCC和肝硬化的風險。

HBV DNA水平是慢性HBV感染者發生HCC的獨立危險因素，有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV DNA水平，減少肝硬化和HCC的發生。因此，對于免疫耐受期的患者，仍然堅持至監測到病情進展為顯著的肝臟炎癥壞死或者纖維化、甚至發生肝衰竭、肝硬化、HCC再行治療嗎？在抗病毒治療藥物安全性及可及性良好的今天，是否可以將治療時機前移？積極的抗病毒治療是否可以延緩病情進展，減少肝衰竭、肝硬化、HCC的發生？針對上述問題，尚需開展更多相關臨床研究提供循證醫學證據，為更好地實現世界衛生組織提出的“到2030年消除乙型肝炎公共威脅”的目標努力。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：趙紅負責起草文章；謝雯負責文章修改和審校。