無合并癥的真實慢性乙型肝炎免疫耐受期患者不建議抗病毒治療

全 敏，邢卉春

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 肝病三科，北京 100015

HBV感染是進展性疾病，未經抗病毒治療的慢性HBV感染者中25%會發展為肝硬化和/或肝癌[1]，其中HBV是始動因素，因此抗病毒治療已成為治療的關鍵。但是在慢性HBV感染的疾病過程中，免疫耐受期是一個特殊的時期——雖然病毒載量比較高，但患者肝功能正常，肝組織無明顯炎癥壞死和纖維化，提示HBV病毒感染未造成明顯的肝損傷，HBV與宿主處于“和平共處”的狀態。患者雖然攜帶病毒，但日常工作、生活不受影響；且現有抗HBV藥物對這類患者的抗病毒作用也有限。因此，現階段在更強有效的抗HBV藥物問世之前，不建議真正免疫耐受期患者行抗病毒治療。

1 免疫耐受期患者抗病毒治療療效不佳

目前可供選擇的抗病毒治療方案，對大多數免疫耐受期的患者血清學轉化率不佳[2]，如Chan等[3]對免疫耐受期患者予以替諾福韋或替諾福韋/恩曲他濱治療192周，結果發現，僅3例(5%)患者出現HBeAg血清學轉化，所有患者均未出現HBsAg清除。Wu等[4]對擬行試管嬰兒輔助生殖技術的121例免疫耐受期患者行抗病毒治療，分別為替諾福韋聯合替比夫定 (60例)和替諾福韋單藥治療組(61例)，2年后HBeAg血清學轉換率分別為8.3% vs 3.3%。最近一項研究[5]對來自11個亞洲地區的免疫耐受期患者予以聚乙二醇干擾素和恩替卡韋治療40周，HBeAg清除率僅為4%，所有患者在停止治療后HBV DNA反彈至基線水平。臨床上也不乏看到一些年齡<20歲、HBV DNA>8 lg IU/ml、肝功能正常的患者抗病毒治療后病毒下降不理想，部分患者2年后HBV DNA仍>4 lg IU/ml。因此，對于此類患者應慎重抗病毒治療。

2 免疫耐受期的患者肝病進展緩慢

Hui等[6]對57例慢性乙型肝炎(CHB)免疫耐受期患者[ALT 正常(4～42 U/L)，HBV DNA>7.12 lg 拷貝/ml，平均年齡31歲]進行隨訪，發現隨訪5年后其肝組織學HIA評分無統計學差異，HBV DNA 定量無顯著變化；ALT水平無顯著變化。Lee等[7]研究顯示，免疫耐受期(HBeAg陽性、HBV DNA持續高水平，ALT正常)的慢性HBV感染者中隨訪3、5、7、9年的累積肝細胞癌(HCC)發生率分別為 0、1.1%、1.9%及1.9%；非活動HBsAg攜帶狀態(HBeAg陰性，HBV DNA<2000 IU/ml)的累積HCC發生率分別0、0、0.4%及1.2%。HBV DNA>106IU/ml的免疫耐受期患者未見HCC發生，認為免疫耐受期患者發生HCC的風險是可以忽略的。理論上來講，真正的免疫耐受期是不存在明顯炎癥和纖維化的，肝病進展自然緩慢，可以暫緩抗病毒治療。一旦發現肝纖維化和炎癥進展(已不再處于免疫耐受期)再行抗病毒治療。

3 免疫耐受期患者抗病毒治療能否預防HCC尚未明確

雖然中國臺灣一項基于社區人群的前瞻性隊列研究(REVEAL研究)[8]顯示，血清HBV DNA高水平(>104拷貝/ml或>2000 IU/ml)與HCC進展相關；在ALT正常、HBeAg陽性、HBV DNA水平在2×104～107IU/ml的CHB患者中HCC發生率為6.7%。但是該研究中納入的人群85%是HBeAg陰性的，平均年齡45歲，30歲以下的人群未被納入研究，提示這一人群中可能有相當多的患者已經不是免疫耐受期。此外，韓國相關研究[9]顯示，隨訪10年，未接受抗病毒治療的免疫耐受患者(女性ALT<19 U/L，男性ALT<30 U/L)累計HCC發生率為12.7%，明顯高于接受抗病毒治療的免疫再活動期(ALT>80 U/L)患者(6.1%)。但該研究入組的免疫耐受期患者平均年齡38歲，大于HBV感染自然史中普遍免疫耐受期患者的年齡，且26%的患者HBV DNA水平<107IU/ml，這些患者是否仍處于免疫耐受期還需進一步核實。此外，研究納入的免疫耐受期人群是在入組時定義的，眾所周知，免疫耐受期的患者隨著年齡的增長多數會進入免疫活動期，該研究只是排除了1年內轉為免疫活動期的患者，而在隨后9年的隨訪中，有多少患者會打破免疫耐受？這些進入免疫活動期的患者如果不及時給予抗病毒治療，肝臟炎癥、纖維化的進展一定會高于抗病毒治療的患者。在臨床實際診療中，規律隨訪的患者是在每次隨訪中都會對其病情進行評價，一旦發現患者已經打破免疫耐受就應積極抗病毒治療。因此，抗病毒治療究竟是從免疫耐受期便開始，還是待打破免疫耐受后再行抗病毒治療獲益更多，這一問題尚需更多研究和臨床經驗積累。筆者團隊前期研究發現，CHB患者接受抗病毒治療后如果在24周內HBV DNA低于檢測線，則基線HBV DNA載量不再影響HCC及肝病失代償等不良事件等發生。不同水平的HBV DNA與HCC發生的關系并不呈線性相關，因此不建議通過對免疫耐受期患者抗病毒治療來預防HCC的發生。

4 準確區分免疫耐受期至關重要

之所以造成免疫耐受期患者是否抗病毒治療的爭論，其中一個重要的原因是缺乏特異性指標評價患者是否處于免疫耐受期。目前，臨床上往往采用ALT聯合HBV DNA水平綜合判斷。而事實上，相當多的患者雖然ALT正常，但肝臟炎癥或纖維化可能并不很輕[10]。肝活檢作為評價肝組織學損傷的金標準，因其有創性無法常規應用。因此，無創評價免疫耐受期應結合多項指標，不僅包括ALT水平，HBV DNA載量、肝瞬時彈性測定、影像學特征(是否脾大等)等均需要考慮，對于肝功能指標也需要動態評價，并排除是否有護肝藥的影響。免疫耐受期只是疾病過程中的一個時期，隨著年齡的增長，隨時有可能打破免疫耐受而引發肝臟炎癥、纖維化。因此，在現有有限抗病毒藥物的前提下，免疫耐受期患者可以暫緩抗病毒治療，但需要做好隨訪。值得特別注意的是，如何從ALT正常人群中識別真正的免疫耐受期的患者非常重要。對于已經不是真正的免疫耐受期的患者，即使ALT正常，也應積極抗病毒治療。

需要指出的是，免疫耐受期的特殊人群(如合并有肝外表現：腎小球腎炎、血管炎、結節性多動脈炎、周圍神經病變或結核菌感染等)不在本文討論范疇中?；颊吆喜⒏瓮鈸p傷的病情相對復雜，可能由于肝外損傷需要接受化療或免疫抑制劑治療，此時的抗病毒治療是保護患者免于肝炎活動的重要措施。

綜上所述，筆者建議，臨床上首先要明確患者是否有肝外合并癥，是否屬于真正意義上的免疫耐受期，應結合ALT水平并重視HBV DNA載量綜合評估；在無法實現肝活檢時，要重視其他無創肝纖維化評價指標的應用。其次，要重視年齡節點，30.7歲為平均失去免疫耐受的一個年齡節點[11-12]。對于年齡>30歲，年幼時感染，尤其母嬰傳播人群、有家族史者需更加緊密隨訪。在制訂抗病毒策略時，應綜合多因素分析，多項指標動態評價，既不錯過抗病毒時機，也不建議對真正免疫耐受期且無肝外并發癥的慢性HBV感染者抗病毒治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：全敏、邢卉春負責構思和文獻檢索；全敏負責起草全文和修改；邢卉春負責文章修改和審校。