慢性HBV感染免疫耐受期患者應選擇性進行抗病毒治療

陳新月，宋愛心

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病中心一科，北京 100069

在HBV高度流行的亞太地區，尤其是我國，HBV感染的主要途徑是圍產期傳播或垂直傳播，新生兒或低幼齡兒童在感染HBV后有相當高的比例會發展為慢性感染，進入所謂的“免疫耐受期”[1-2]，這一時期可持續幾年甚至幾十年之久。鑒于HBV免疫耐受期的治療難度以及目前藥物治療的效果，過去很長一段時期內，國內外大部分指南和專家對免疫耐受期患者不建議抗病毒治療，認為這一時期肝損傷較輕，疾病進展緩慢，治療后可能效果不佳。目前為止，免疫耐受的概念仍被大多數學者認同。但從2015年開始，有學者認為目前缺乏有意義的免疫學數據來支撐“免疫耐受”的概念。多項研究[3-5]提示，免疫耐受期可能只是表面上的“風平浪靜”，相當一部分患者實際存在明顯的肝臟炎癥及纖維化，在長期隨訪中疾病仍持續進展，最終導致肝臟終末期病變等不良結局。在免疫耐受期患者中，影響肝細胞癌(HCC)發生的危險因素并不比免疫清除期少[6]，因此不應對“免疫耐受”掉以輕心，及時干預可能有助于改善患者預后。

近2年相關指南開始對乙型肝炎治療采取相對積極的態度，對免疫耐受期是否治療也提出了不同的觀點。基于目前HBV感染免疫耐受期的相關研究進展，筆者認為對此類患者不應只觀察而不予治療，即使在目前抗病毒藥物有效性局限的情況下，也可以嘗試對部分患者開展治療，但治療人群不易擴大，且應在有經驗的專家指導下進行。盡管目前尚無大樣本隨訪研究證據，但臨床上相關不良結局的個案值得反思。筆者中心曾接診1例青年女性患者，其有乙型肝炎家族史但無HCC高危因素，長期隨訪生化學、影像學指標均未提示疾病進展，故未予抗病毒治療。但在該患者38歲、妊娠3個月時查出HCC，這一結局令人無法面對。此類病例發生概率雖小，但對于發生的家庭卻是毀滅性打擊。此外，筆者在臨床中也觀察到，免疫耐受期患者因膽結石、膽囊炎等行腹腔鏡手術，術中發現肝臟表面已有較多結節，此類教訓已經超過10余例。由此可見，影像學及無創性檢查有一定滯后性，可能造成部分患者診斷失誤，治療延誤。

因此，筆者更傾向于對免疫耐受期患者的治療持積極態度。建議以下幾類患者優先考慮治療：(1)愿意接受肝穿刺檢查，經查明確病情者；(2)對于有肝硬化、HCC家族史的高風險人群，可以不限年齡和性別，積極開展治療；(3)通過對免疫耐受期患者密切隨訪，綜合其生化學、B超、FibroScan等檢查結果發現有疾病進展者，立即開始治療。一旦開始治療，筆者認為有以下幾點需要與患者充分溝通并達成共識：(1)限于目前免疫耐受期的治療難度可能無法達到“奪金摘銀”(獲得HBsAg清除及HBeAg轉換)，治療目標是著眼于對遠期預后的改善，可延緩肝硬化、HCC的發生，在等待新藥面市過程中保持良好的肝臟基礎，進而獲得可能治愈的機會；(2)應選用強效、高耐藥屏障的抗病毒藥物作為基礎，長期用藥，對于部分應答效果較好的患者，也可考慮聯合免疫調節藥物(如聚乙二醇干擾素)，使部分患者不僅獲得病毒學應答，也可獲得血清學應答；(3)告知良好的服藥依從性與治療效果密切相關，可避免應答不佳甚至耐藥的發生；(4)即使開展相應治療，并不代表進入了“保險箱”，仍需定期、長期隨訪。

綜上所述，筆者認為可以對部分免疫耐受期患者開展抗病毒治療并進行相應的臨床及基礎研究，為進一步擴大相關治療人群積累臨床經驗并提供循證醫學證據。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳新月負責整體思路和修改文章關鍵內容；宋愛心負責起草文章。