來曲唑非月經(jīng)期誘導(dǎo)排卵用于PCOS排卵障礙患者的臨床用藥觀察

歐陽萍，駱曉榮，車民樂，王博，賀山鷹，喬芳，常姣娥

(西安安琪兒婦產(chǎn)醫(yī)院，西安 710000)

排卵障礙占不孕癥病因構(gòu)成比的25%～30%，其中50%～70%是多囊卵巢綜合征(PCOS)所致。常規(guī)的誘導(dǎo)排卵給藥方案是在月經(jīng)來潮的第3～5天給予患者口服氯米芬(CC)或來曲唑(LE)共5 d，然后根據(jù)卵泡的生長情況酌情添加尿促性素(HMG)，排卵率>80%，妊娠率達(dá)30%左右[1-4]。LE是芳香化酶抑制劑，作為PCOS患者誘導(dǎo)排卵的一線藥物，相比較CC而言，其半衰期短，只有45 h[5]，雌激素水平恢復(fù)較快，對子宮內(nèi)膜的影響較小，單卵泡發(fā)育率、排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率優(yōu)于CC，多胎妊娠率低于CC，流產(chǎn)率與CC相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6-10]，出生缺陷發(fā)生率低[11]，目前未發(fā)現(xiàn)致畸作用[12]。PCOS患者多伴月經(jīng)稀發(fā)或者閉經(jīng)，常規(guī)誘導(dǎo)排卵都是在月經(jīng)第3～5天或者孕酮誘發(fā)月經(jīng)來潮第3～5天開始給藥，但患者就診經(jīng)常是在非月經(jīng)期，這個(gè)時(shí)候大部分患者B超和性激素都還處于早卵泡期階段。我們嘗試不誘發(fā)月經(jīng)來潮，在非月經(jīng)期給藥誘導(dǎo)排卵，旨在探索一種更簡便、更靈活的誘導(dǎo)排卵給藥方案。

一、材料與方法

1.研究對象及分組：選擇2018年8月至2021年3月期間在我院就診的77例PCOS排卵障礙患者進(jìn)行回顧性分析。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年P(guān)COS中國診療指南[13]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)子宮輸卵管造影檢查或者宮腔鏡輸卵管插管檢查或者腹腔鏡下證實(shí)至少一側(cè)輸卵管通暢；(2)兩組患者均存在排卵障礙，誘導(dǎo)排卵前生殖激素和B超均處于早卵泡期水平，F(xiàn)SH<10 U/L、E2<185.18 pmol/L、孕酮<2.58 nmol/L，B 超顯示子宮內(nèi)膜≤6 mm，雙側(cè)卵巢最大卵泡直徑(MFD)≤7 mm，并且排除妊娠；(3)所有患者均有生育要求，并充分知情告知。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)男方因素不孕；(2)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2，糖脂代謝異常，內(nèi)分泌指標(biāo)異常；(3)子宮內(nèi)膜回聲不均勻，懷疑子宮內(nèi)膜息肉、宮腔黏連、合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等。

本研究共納入114個(gè)誘導(dǎo)排卵周期，按誘導(dǎo)排卵用藥時(shí)期不同將治療周期分為試驗(yàn)組(非月經(jīng)期給藥，n=50)和對照組(月經(jīng)來潮第3～5天給藥，n=64)。

2.促排卵方案：試驗(yàn)組給藥起始時(shí)間最短從月經(jīng)周期第6天起，最長月經(jīng)周期第21天起開始給藥；對照組在常規(guī)月經(jīng)期第3～5天開始給藥。兩組患者均口服來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥)2.5 mg/d，共5 d。停藥第2天開始B超監(jiān)測，至停藥第4天如MFD<10 mm，添加HMG(樂寶得，廣東麗珠)37.5～75 U/d，隔天繼續(xù)監(jiān)測，根據(jù)情況繼續(xù)適量添加或不添加HMG，當(dāng)卵泡平均直徑達(dá)到13～14 mm，子宮內(nèi)膜厚度不足6 mm時(shí)，酌情添加戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂，拜耳，德國)1～3 mg/d，直到監(jiān)測優(yōu)勢卵泡直徑≥18 mm，結(jié)合尿LH或者血LH水平，適時(shí)肌肉注射HCG(廣東麗珠)5 000～10 000 U，誘發(fā)排卵，囑患者隔日同房。如果MFD≥16 mm的卵泡≥3個(gè)，則不注射HCG，建議取消周期。HCG注射后2～3 d，B超監(jiān)測排卵，HCG注射后72 h卵泡未破裂形成黃素囊腫者為不排卵周期。

3.黃體支持及妊娠判斷：排卵后口服地屈孕酮10 mg，3次/d，共14 d，14 d后尿HCG陽性者進(jìn)一步抽血檢查確定早孕，并根據(jù)情況酌情繼續(xù)黃體支持治療，2周后行陰道B超檢查，見胎心搏動(dòng)為臨床妊娠。

4.觀察指標(biāo)：卵泡生長時(shí)間(開始誘導(dǎo)排卵到HCG日的時(shí)間)、添加雌激素天數(shù)(開始添加至HCG日)、添加雌激素總量(開始添加至HCG日總量)、添加HMG天數(shù)、添加HMG總量、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡個(gè)數(shù)等卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率等臨床指標(biāo)。排卵率=正常排卵周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/總治療周期數(shù)×100%，多胎妊娠率=多胎妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%，流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

二、結(jié)果

1.患者一般情況：試驗(yàn)組納入50個(gè)周期，對照組64個(gè)周期。兩組患者在年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)生殖激素方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。兩組患者在一般情況方面具有可比性。

表1 患者一般情況比較

2.兩組患者的促排卵情況：試驗(yàn)組和對照組在添加雌激素天數(shù)、添加HMG天數(shù)及總量、優(yōu)勢卵泡個(gè)數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組卵泡生長天數(shù)顯著短于對照組(P<0.05)，而添加雌激素總量顯著高于對照組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者的促排卵情況比較

3.兩組患者的妊娠結(jié)局：兩組患者的排卵率、臨床妊娠率、自然流產(chǎn)率均無顯著性差異(P>0.05)(表3)，且兩組均無多胎妊娠及OHSS的發(fā)生。

表3 兩組患者的妊娠結(jié)局比較(%)

三、討論

傳統(tǒng)誘導(dǎo)排卵方案是在月經(jīng)來潮第3～5天早卵泡期給藥，這一做法符合自然周期中卵泡生長發(fā)育規(guī)律。但是PCOS患者多伴月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，傳統(tǒng)給藥方案需要用黃體酮或者短效口服避孕藥誘發(fā)月經(jīng)來潮后的早卵泡期進(jìn)行，常常需要患者等待較長時(shí)間。卵泡募集包括連續(xù)募集和周期募集兩種模式[14-15]，可能存在三個(gè)募集波，分別在排卵后(黃體早期)、黃體中-晚期、早卵泡期[16]。募集進(jìn)入到生長池的卵泡，理論上只要血清中有足夠的FSH，就會(huì)出現(xiàn)單個(gè)或者一批卵泡生長發(fā)育。來曲唑通過降低體內(nèi)的雌激素水平，促使內(nèi)源性FSH的分泌增加，就會(huì)作用于已經(jīng)募集進(jìn)入生長池的直徑2～9 mm的卵泡開始生長發(fā)育[17]。其作用時(shí)機(jī)是在早卵泡期階段，體內(nèi)有一定的雌激素水平。PCOS患者經(jīng)常在非月經(jīng)期就診，但非月經(jīng)期對其進(jìn)行超聲檢查和生殖激素檢查也常常還處于早卵泡期階段。

與傳統(tǒng)月經(jīng)期誘導(dǎo)排卵比較，非月經(jīng)期誘導(dǎo)排卵卵泡生長時(shí)間更短，可能是因?yàn)槁雅菽技延幸欢螘r(shí)間，有一定程度的Gn受體積累，對Gn的敏感性相對更高[18]。本研究結(jié)果試驗(yàn)組卵泡生長天數(shù)顯著短于對照組(P<0.05)，這與國內(nèi)學(xué)者龔衍等[1]的研究結(jié)果一致。月經(jīng)期給藥患者由于前一個(gè)周期用短效口服避孕藥或者孕酮誘發(fā)月經(jīng)，月經(jīng)期孕酮和短效口服避孕藥對下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的抑制作用尚未完全解除，有時(shí)就會(huì)出現(xiàn)卵泡無應(yīng)答或者生長發(fā)育緩慢甚至不發(fā)育現(xiàn)象，就會(huì)出現(xiàn)卵泡生長時(shí)間長，甚至需要添加較多的HMG以幫助卵泡生長。

114個(gè)促排卵周期中，無多胎妊娠，無OHSS的發(fā)生，在添加雌激素天數(shù)、添加HMG天數(shù)及總量、排卵率、優(yōu)勢卵泡個(gè)數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率、流產(chǎn)率等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組添加雌二醇總量顯著高于對照組(P<0.05)，這一點(diǎn)與國內(nèi)學(xué)者龔衍等[1]的研究結(jié)果不一致。我們分析可能因?yàn)槁雅萆L速度相對較快，導(dǎo)致內(nèi)膜相對滯后；并且我們在臨床上觀察到，非月經(jīng)期給予來曲唑后，部分患者在給藥的第4～7天會(huì)有少量的陰道出血，可能跟來曲唑降低了體內(nèi)雌激素水平有關(guān)，原本已經(jīng)增殖起來的部分子宮內(nèi)膜失去足夠雌激素的支持，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜部分剝脫出血，這個(gè)時(shí)候卵泡生長速度又相對較快，所以需要添加一定量的雌激素幫助內(nèi)膜恢復(fù)并止血。

對于PCOS排卵障礙患者，在非月經(jīng)期誘導(dǎo)排卵必須對患者進(jìn)行生殖激素、B超等的檢查，確定處于早卵泡期，并且排除妊娠及子宮內(nèi)膜病變，因?yàn)镻COS患者長期閉經(jīng)或者月經(jīng)稀發(fā)、不排卵或排卵障礙，子宮內(nèi)膜長期在單純雌激素的作用下容易發(fā)生過度增生或增生不良以及息肉等病變。如果B超發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜>6 mm，回聲不均勻，非A型內(nèi)膜應(yīng)不予以誘導(dǎo)排卵治療。

本研究對來曲唑在非月經(jīng)期給藥進(jìn)行誘導(dǎo)排卵進(jìn)行了初步的臨床觀察，與傳統(tǒng)月經(jīng)期給藥誘導(dǎo)排卵相比較具有相同的有效性及安全性，可以認(rèn)為非月經(jīng)期給予來曲唑誘導(dǎo)排卵有著和月經(jīng)期誘導(dǎo)排卵近似的臨床治療結(jié)局，是一種更加方便更加靈活且安全的誘導(dǎo)排卵方案，可以很好的節(jié)約患者的就醫(yī)時(shí)間成本和往返醫(yī)院的次數(shù)。但由于樣本量小，所得結(jié)論具有一定的局限性，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本含量繼續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證和深入研究。停經(jīng)時(shí)間長的患者子宮內(nèi)膜發(fā)生病變的風(fēng)險(xiǎn)較高，尚需謹(jǐn)慎用藥，進(jìn)一步細(xì)化誘導(dǎo)排卵指征；同時(shí)因?yàn)橛^察時(shí)間短，對其安全性尚需進(jìn)行臨床觀察。