人工晶狀體遠期閃輝現象對視覺質量的影響

劉璐 邊立娟 石海英 張輝

白內障是目前世界范圍內最常見的致盲眼病之一，通過手術摘除混濁的晶狀體，并植入人工晶狀體(intraocular lens，IOL)，恢復眼睛光學結構的清晰度，是惟一有效的治療方法。在現代白內障手術的發展中，IOL的創新和優化是至關重要的[1]。考慮到人們的平均壽命延長，白內障術后IOL在眼內的使用年限增加，眼科醫生需更關注IOL的遠期并發癥,明確可能影響IOL視覺質量的潛在危險因素，以保證患者在術后長期獲得穩定的視覺效果。已報道的IOL退化類型包括，雪花樣變性[2，3](snowflake degeneration)、鈣化[4](calcification)、變色[5](discolouration)、閃輝(glistening)等，其中IOL的鈣化和閃輝被認為是臨床相對常見的[6]。雖然閃輝現象已被證實為IOL植入術后的并發癥，但許多眼科醫生仍對此缺乏重視[7，8]。關于閃輝現象對視覺影響的研究結果仍存在爭議[9]。因此弄清閃輝現象的發生機制和長期影響是有必要的[10]。

一、IOL閃輝現象的定義和病理改變

最早關于閃輝現象的報告可以追溯到1984年，Ballin[11]在"Surgidev Leiske"IOL上發現了這一現象。水滲入到IOL材料中的微孔內，形成了液泡包裹體[12]，其折射率約為1.34[13]，由于這些液泡和IOL介質的折射率存在差異，所以在裂隙燈檢查時可以看見一個個閃亮的光點[1，14]，即閃輝現象。閃輝液泡隨機分布在整個IOL中，大小為1～30 μm不等，通常為橢圓形[15]，但也可見球形、橢圓形或棒狀[16]。在活體研究中液泡大小通常不超過10 μm，而在體外實驗室研究中當IOL被浸入到鹽溶液并且經受較大的溫度變化時，會出現更大的液泡[6，17]。DeHoog[18]等的研究稱隨著IOL在眼內時間的增加，液泡的大小和密度都趨于增大。需要注意的是，IOL產生的屈光性液泡有兩種類型，另一類型，是由小于200 nm的納米微孔引起的，這些納米微孔位于距IOL表面120 pim或更近的位置 ，而閃輝液泡較大且可分布在IOL整個體積厚度中[14，19]。

幾乎所有的IOL材料都有過關于閃輝現象的報道，包括聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate,PMMA)，疏水性、親水性丙烯酸，硅酮[10，20]。但主要出現在由疏水性丙烯酸材料制成的IOL中[10]，特別是廣泛使用的AcrySof IOL[21]。Kawai[21]對市售的5種疏水性丙烯酸IOL在體外模擬20年后的老化來加速閃輝的形成，發現AcrySof IOL的閃輝數量和持續時間明顯高于其他類型疏水性IOL[22，23]。

二、閃輝現象產生的機制和相關因素

IOL在眼內會持續與含有各種化學物質的房水接觸，如碳酸氫鹽、乳酸、抗壞血酸、氯化物、葡萄糖[6]。因此對IOL材料提出了很高的要求，不與眼內組織發生物理或化學反應，具有良好的生物相容性是其基本特性，這可能在短期或長期內影響IOL的臨床表現[24]。

閃輝現象的形成機制是復雜的，原因是多方面的，目前認為高度相關的因素包括IOL生物材料[25]、平衡水含量[12]、介質滲透壓[26]、溫度波動[27]、制造工藝[28]、存儲方法[7]、患者自身因素[29]。

1.IOL生物材料：水中的氫氧鍵是高度極性的，這意味著原子上存在部分電荷，這部分電荷可以被相反的電荷吸引，因此水可以溶解鹽(鹽是由各種帶電原子組成的)，同樣也可以被帶電化學鍵的材料吸引[30]。材料的化學性質對其疏水性起著很大的作用，除非另有特別的設計，否則疏水性的聚合物主要由非極性的碳-碳鍵或碳-氫鍵組成，這就是它們通常不親水的原因[30]。Rusciano[15]等通過進行拉曼光譜(Raman spectroscopy)主成分分析(principal component analysis ，PCA)，發現閃輝液泡周圍存在疏水性單體，推測這種排列方式為水分子形成了一個"籠子"， 感受到疏水環境，水分子被迫留在更親水的區域內，從而產生微泡。而"籠子效應"在親水性IOL中并不明顯，因為在親水性成分較多的情況下，水分子能較好的避免疏水性單體的捕獲，可以散布在整個IOL聚合物基體上[15]。這也是親水性IOL較疏水性IOL閃輝現象發生率低的原因。

Kato[31]等認為環境溫度變化會導致IOL吸水率的變化，IOL的水含量隨著加熱而增加，并提出這種情況可能涉及網狀聚合物的失穩分解(spinodal decomposition )，從而形成了由水和松散的網狀鏈組成的微孔，在冷卻時則會形成閃輝。當溫度變化的速率足夠快時，即使是很小的溫度變化(如37 ℃～ 34 ℃)也足以引發閃輝[31]。這與Werner[32]觀點一致，他認為溫度在30～40 ℃之間變化引起的平衡水含量的變化是形成閃輝的一個重要因素，吸水率隨溫度變化較小的IOL材料則不太可能形成閃輝。Dhaliwal[33]等將IOL烘干48 h后，逆轉了由于IOL材料吸水水化產生的閃輝現象，事實證明，這種現象是部分可逆的，在干燥環境中閃輝液泡幾乎完全消失[34]。

Werner[17]在一項研究中提出了一種不同的閃輝形成理論,認為親水性雜質進入IOL微孔后，提高了與周圍環境的滲透梯度水平,水通過擴散作用涌入微孔，直至臨界水平，成為了永久性的液泡。David[26]的結論也證明了這一假設，認為即使在沒有溫度波動的條件下，IOL內外部環境滲透壓的變化也會導致水進入IOL材料，從而形成閃輝液泡。

2.加工制造工藝：IOL的組成材料非常復雜，是由化學聚合物鏈和物理聚合物鏈相鏈接而成[15]。采用注模法制造的IOL，材料會經歷從固態到液態再到固態的變化，聚合的過程本質上是隨機的，可能會形成非均勻的、并不完全連接的聚合物，導致IOL的分子排列不齊，出現密集的折疊區域和密度較低的松散區域，當IOL置于房水時，由于正常的平衡驅動機制，水擴散到聚合物，會聚集在密度較低的間隙中[15, 20, 30]。隨著時間的推移，這些間隙可能會擴大，形成可見的閃輝液泡[30]。 因此，控制聚合過程，使其盡可能均勻，應對閃輝現象有一定的抑制作用。為此，愛爾康實驗室公司在2010年代初改變了AcrySof IOL的制造工藝，加熱溫度提高約40%，循環次數減少20%,在配方、鑄造成型和固化操作中實施了嚴格的環境和工藝控制[28]。隨后， Thomes和Callaghan[35]實驗室中誘導AcrySof IOL出現閃輝后，發現2003年生產的IOL平均液泡密度為315.7個/mm2(mvs/mm2)，閃輝強度小于100 mvs/mm2的IOL為1.0%；而2012年生產的IOL平均液泡密度為39.9 mvs/mm2，閃輝強度小于100 mvs/mm2的IOL為95.2%，證實了閃輝現象的發生與制造工藝密切相關。

研究發現冷車削加工制造的IOL，閃輝現象發生率要明顯低于注模制造的IOL。考慮因冷車削加工沒有材料的物態變化和溫度的大幅變化，消除了可能出現以上變性的隱患。

3.血房水屏障破壞：血液房水屏障的破壞(breakdown of the blood aqueous barrier，BAB)和眼內炎癥因子也被認為與閃輝現象的發展有關[1]。Dick等[29]將IOL放在含血清的液體中保溫放置，發現液泡數量會增加，他們提出血清中的脂類可以到達IOL材料中的間隙并變得可見。

Werner[17]的一項研究報道糖尿病患者中閃輝現象的發生率為76%，而非糖尿病患者中閃輝現象的發生率為47%，認為糖尿病患者容易出現BAB的破壞，所以IOL閃輝發生的幾率要高于非糖尿病患者。這與Dick得出一致結論。

Colin[36]研究了閃輝現象的發生率與青光眼患者之間的關系，并推測由于局部抗青光眼藥物中的防腐劑導致了BAB的分解[1]，從而增加了IOL閃輝現象的發生率。Schweitzer等[37]在47例患有青光眼的患者中發現，局部抗青光眼藥物的使用次數越多，閃輝現象越嚴重。

此外，葡萄膜炎和術后炎癥都會導致BAB分解，復雜或長時間的手術則會導致更嚴重的炎癥和BAB分解，從而增加了IOL閃輝的發生[1，38]。

三、閃輝現象與視覺質量

晶狀體的老化會增加雜散光，在白內障患者的眼睛里，光線通過晶狀體后是散射的，這些病理性的散射，會導致視網膜圖像模糊，降低患者的視力[39]。臨床研究顯示白內障手術后雜散光明顯減少[40]。然而，正如前面提到的，IOL閃輝也會導致部分散射光，一些患者術后由于閃輝現象也可出現較高水平的雜散光[14，28，41]。Eva等[14]對植入疏水性丙烯酸IOL后10～15年的IOL閃輝變化進行研究，發現從術后10年到術后15年，閃輝持續增加，大多數患者在術后15年會有嚴重的閃輝，并且雜散光水平很高。但這對視功能有什么影響呢？閃輝現象對視覺功能的影響是一個較為爭議的問題[42]。

Furong等[43]對植入疏水性IOL后至少5年的患者進行隨訪，根據IOL當前情況，將患者分為IOL閃輝現象組和IOL表現正常的對照組，記錄了兩組患者的裸眼遠視力(uncorrected distance visual acuity，UDVA)和矯正遠視力(corrected distance visual acuity，CDVA)、點擴散函數(point spread function，PSF)、調制傳遞函數(modulation transfer function，MTF)、對比敏感度(contrast sensitivity，CS)、雜散光和眼內高階像差，發現與對照組相比，IOL閃輝組的球差增加，PSF和MTF平均值降低，認為IOL閃輝可能損害主觀的視覺性能，如CS，和客觀光學質量如PSF、MTF、雜散光和球差。Oshika[44]等模擬了3種類型IOL中不同大小和密度的閃輝液泡，并利用MTF評價它們視網膜成像的差異，發現相同大小和密度的閃輝液泡在不同結構參數的不同類型IOL中，對視網膜圖像質量的影響是不同的。DeHoog[45]利用模型眼的光線追蹤研究衍射型多焦點IOL中的閃輝對光學質量的影響，結果表明閃輝密度的增加會導致MTF的顯著下降，基于IOL設計的特性，多焦點IOL的MTF的損失比單焦點IOL更大，證實了Oshika的解釋。

值得關注的是，近期一項研究表明，即使IOL閃輝患者的矯正視力合理，但部分患者仍抱怨視覺質量差，在給他們佩戴藍光遮光眼睛或偏光眼鏡(polarized glasses)后，患者抱怨的副作用能夠有所改善，如：CS提高、光暈和眩光強度降低、舒適度明顯提高，Borkenstein[46]推測可能是由于光線在進入IOL被散射之前就被過濾了，從而減少了光的副作用。這為解決IOL閃輝現象提供了新的思路。

然而，關于閃輝現象對CS和MTF的影響文獻中存在矛盾數據。

最近，Weindler[27]采用將IOL加熱至45°,然后冷卻至37°加速老化的方法誘導38個單焦點疏水性IOL形成閃輝液泡，應用圖片分析系統確定液泡的大小和數量，根據每平方毫米的液泡數(MVs/mm2)分為：0級(無)、1級(1～100 MVs/mm2)、2級(101～200 MVs/mm2)、3級(201～500 MVs/mm2)和4級(>500 MVs/mm2)。發現有限數量的閃爍(<500 MVs/mm2)對圖像質量沒有影響，其光學質量可與透明鏡片媲美，雖然隨著閃爍個數的增加，圖像質量逐漸下降；但即使在嚴重閃輝的情況下(4級)，對MTF的影響也很低，不太可能影響視覺質量[27]。Lei[42]對術后2年出現IOL閃輝的患者進行視覺表現的分析，用裂隙燈光束檢查散瞳后的IOL光學區，根據Tognetto[47]等的分類，按閃爍數量將閃輝的強度分為：0 級(缺失)，1級(痕跡：可數液泡)，2 級(中等：低密度不可數的液泡)和3 級(嚴重：高密度不可數的液泡)，評估閃輝的發生率和嚴重程度，發現在該研究中，所有患者在術后兩年都有良好的CDVA，各組之間沒有差異，即使在閃輝最多(3級)的患者中也是如此。由于嚴重的閃輝現象發生率很低且對患者視力影響小，因此Lei[42]認為閃輝對視力的影響是很有限的。隨后，在Grzegorz[41]的研究中大多數IOL(6個IOL模型中的5個)發現了閃輝現象，但只有20%的散射光達到了有可能阻礙視覺表現的水平。

值得注意的是，這些研究大多數都使用了主觀性的閃輝分級系統，使用這些標準的方法通常是不明確的，雖然閃輝的數量可能是影響視覺質量的主要因素，但閃輝微泡的大小、密度、位置，IOL的厚度和折射率，以及瞳孔直徑都會影響閃輝對視網膜圖像質量的干擾[1，44]。這種缺乏標準化的測量可能會導致閃輝評估的變異性。此外另一個重要的變量是這些研究中使用的檢測視覺功能指標的差異，以及它們的敏感性的差異。是否排除了IOL潛在影響視力的其他缺陷，如：IOL鈣化、變色等其他變性，也是至關重要的。這些因素可能會部分解釋上述研究結果的差異。

Stanojcic等[48]最近提出了一種基于高質量裂隙燈圖像的定義更加精確的、分區更加精細的分級方法，這種更精細、重復性更好的分級標準可能更適用于對現代IOL中少量或相對大量的閃輝的分級，同時精確定義了成像和環境亮度等參數，減少潛在的干擾因素，更有助于標準化IOL的閃光分級，并使用了包括功能對比敏感度(functional contrast sensitivity，FCS)的新的視覺評估方法；FCS被證明是一個更為敏感的指標，可以反映微小的殘余屈光不正導致的視網膜圖像質量的變化，適用于評估因IOL閃輝引起的散射光和球差增加對圖像產生的影響，反映IOL閃輝患者真實的視覺效果。Stanojcic將新的評分量表與之前的評分系統進行了比較，發現有很高的相關性，研究的結果進一步證明，除非可能存在極大量的閃輝，否則在活體內對視覺表現的影響微乎其微。同時，隨著IOL制作工藝的不斷改進，防閃輝的材料已經被用于IOL的研發，例如Clareon CNA0T0[49]和EnVista型IOL[7]，已經被證實了有明顯的抑制閃輝的效果。

四、總結和展望

綜上所述，絕大多數研究表明IOL閃輝現象對視力沒有影響，但嚴重的閃輝會降低CS 或MTF，是影響視網膜圖像質量的潛在的危險因素。閃輝微泡在IOL中分布的位置(即中心區或周邊區)，以及IOL折射率與視覺質量的關系有待進一步研究。

考慮到白內障手術的適應證正逐漸的擴大到年輕患者，以及患者術后預期壽命的延長，關注IOL遠期的視覺質量變化是非常必要的。即使能保存較好的視力，眼科醫生和IOL制造商也應該從中吸取經驗，最大限度的減少患者術后的潛在并發癥。建議任何包含新材料或新制造方法的IOL，都應加強遠期的研究試驗和臨床觀察。隨著IOL制造和包裝技術的改進以及新型防閃輝材料的的研發，IOL閃輝現象有望被否定。