放射性肺炎危險因素的研究進展

李凱新 蔡文杰 陳雅云 高炳宗

放射治療(Radiation therapy, RT)是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的主要治療手段。放射性肺炎(Radiation pneumonitis, RP)是肺部放療的劑量限制性毒性，其發(fā)病時間和嚴重程度取決于許多患者和治療相關(guān)因素。文中主要對有助于患者選擇、計劃設計和治療實施的最新研究進行綜述。

與放射性肺炎相關(guān)的因素

一、患者相關(guān)因素

既往研究認為高齡、營養(yǎng)不良、糖尿病是RP發(fā)病的危險因素，吸煙狀況與RP呈負相關(guān)，肺部合并癥與RP呈正相關(guān)[1]。在NSCLC放療患者中經(jīng)常合并各種肺部基礎疾病，學者們普遍認為間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)與RP風險增加有關(guān)。最近的研究認為，同屬于限制性肺病的肺氣腫(Pulmonary Emphysema, PE)也是發(fā)生RP的重要危險因素。Ye等人[2]對PE進行CT量化分析，將PE量化為輻射場內(nèi)低衰減(low attenuation area, LAA)(衰減值<-860HU)面積百分比(%LAA-860)，而較低的%LAA-860是立體定向放療(stereotactic body radiation, SBRT)中具有意義的2級以上RP預測因素(OR 0.003,P=0.04)。

慢性矽肺屬于阻塞性肺病，是與預后不良相關(guān)的最常見、最嚴重的職業(yè)病之一。然而，放射治療在慢性矽肺患者中的作用尚不清楚。在Shen等人[3]的回顧性分析中，22例合并慢性矽肺的肺癌放療患者中有10例(45.5%)出現(xiàn)≥2級的RP，放療后3個月內(nèi)發(fā)生2例RP相關(guān)死亡(9.1%)。在患有慢性矽肺的肺癌患者中，放射治療與嚴重的肺部毒性相關(guān)，對這部分病人等放療應當謹慎。

臨床上通常使用肺功能測試(pulmonary function test, PFT)參數(shù)作為金標準評估RP對肺功能的影響。Zhou等人[4]對122例伴中度肺功能障礙的NSCLC患者研究顯示，一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity, DLCO) (OR 0.934,P=0.001)和平均肺劑量(mean lung dose, MLD) (OR 1.002,P=0.002)可以預測急性重度放射性肺炎(Severe acute radiation pneumonitis, SARP)的風險，與低MLD/高DLCO組相比，高MLD/低DLCO組發(fā)生SARP的風險最高(HR 9.346,P=0.003)。因此，治療前肺功能狀態(tài)同樣也是RP的相關(guān)因素。

二、放射治療相關(guān)因素

1 劑量學因素

盡管大多數(shù)研究已經(jīng)驗證V20和MLD是常規(guī)放療中RP最常見的相關(guān)參數(shù)，但是不同的放射生物學效應會產(chǎn)生不同的劑量學相關(guān)參數(shù)。最近的一項較大樣本的單中心研究收集了103例肺部SBRT患者，入組標準要求具有較一致放射敏感性(α/β=10 Gy)且等效生物劑量(biological effective dose, BED10)均為100～105 Gy，結(jié)果顯示MLD>6Gy是最重要的預測因素[5]。而對于再程放療的研究則發(fā)現(xiàn)，初始放療計劃中的MLD (≥10.87Gy, HR=14.515,P=0.013)、綜合計劃中的V5 (≥68.13%, HR=7.398,P=0.023)以及兩程計劃中V5重疊部分與再程計劃中V5的比值(overlap-V5/re-V5) (0.4～0.8, HR=11.01,P=0.012)是3級以上RP的獨立預測因子[6]。

另外，不同的正常肺定義也會對劑量學參數(shù)產(chǎn)生影響。在Meng等人[7]的研究中，為了將急性2級以上RP的發(fā)生率限制在20%以下，肺-PTV(扣除PTV后的肺體積)法、肺-PGTV(扣除PGTV后的肺體積)法和全肺法的MLD截點值分別為12.5 Gy、14.2 Gy和15.0 Gy(P<0.001)，而使用肺-PTV法進行預測可能更準確(AUC=0.64,P=0.006)。Tucker等人[8]分析RTOG 1308試驗的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，有效劑量(effective dose, Deff) 比MLD更好地預測RP (P=0.010)，這種差異預示著小體積肺接受大劑量(相比于大體積接受小劑量)會增加RP的風險。最近的一項研究則認為，肺高通氣功能區(qū)域V20參數(shù)相比于傳統(tǒng)的V20參數(shù)可以改善光子和質(zhì)子放療的RP預測[9]。

此外，心臟和肺部的聯(lián)合劑量可能對RP的發(fā)生具有協(xié)同效應。Cai等人[10]的研究發(fā)現(xiàn)左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)<50%可能是局部晚期肺癌患者RP的獨立危險因素(OR 3.42,P<0.001)，因此可以推斷心臟劑量因素對RP可能存在影響。Palma等人[11]利用空間劑量模式對RTOG 1308試驗數(shù)據(jù)的分析則證實了下肺和心臟的劑量參數(shù)在是否發(fā)生RP的患者之間顯著不同。

2 治療技術(shù)因素

與三維放療(three dimentional radition therapy, 3D-RT)相比，調(diào)強放療(intensity modulated radiotherapy, IMRT)提供了更好的劑量適形性，可以通過避開相鄰的危險器官(organs at risk, OARs)來改善腫瘤的劑量分布，其劑量學優(yōu)勢已經(jīng)得到多項研究的一致證實。與IMRT相比，質(zhì)子治療在降低正常組織尤其是肺和心臟的劑量方面可能更有優(yōu)勢。

腫瘤實時跟蹤 (real-time tumor tracking, RTT)等呼吸門控技術(shù)可以避免內(nèi)靶區(qū)(internal target volume, ITV)對RP的影響。但是，Tian等人[12]對208例肺部SBRT患者無肺炎生存率的研究表明，當腫瘤位移小于1cm時，呼吸門控技術(shù)并未顯示優(yōu)勢(HR=0.88,P=0.707)。另外，錐形束CT (cone beam computed tomography, CBCT)每日驗證在減少擺位誤差方面比二維KV成像更具優(yōu)勢。最近發(fā)表的對照研究顯示[13]，CBCT組2級以上RP的1年累積發(fā)病率低于二維KV組(24%vs. 44%，P=0.020)，多因素分析證明每日CBCT驗證是2級以上RP的獨立負相關(guān)因素(adjusted HR 0.43,P=0.011)。

三、其他治療相關(guān)因素

既往的研究發(fā)現(xiàn)序貫放化療(chemoradiation, CRT)比同步CRT具有更高的RP風險[1]。分析其原因可能包括以下方面：同步CRT患者因擔心毒性較大而接受了較低的放療劑量；老年人、體質(zhì)狀態(tài)差及伴有合并癥的患者通常更傾向于選擇序貫治療，而這部分患者發(fā)生RP的基線風險較高；RT的生物學效應可以在放療結(jié)束后持續(xù)數(shù)周，序貫治療可能存在化療與放射之間的持續(xù)相互作用。除了治療模式的影響，化療藥物本身也具有不同程度的肺毒性。最近一項針對NSCLC誘導化療方案的Ⅲ期對照研究發(fā)現(xiàn)[14]，吉西他濱相較于多西他賽具有更高的2級以上RP發(fā)生率 (25.5% vs. 13.2%，P=0.005)。

RT常與手術(shù)聯(lián)合應用于NSCLC的治療。臨床上一般對術(shù)后放療的劑量限制要求更為嚴格。以2級以上RP作為終點的術(shù)后放療研究顯示，雙肺V10>30%與V20>20%是RP的獨立相關(guān)因素，同時滿足兩項的高風險組與低風險組的RP發(fā)生率分別為33%和6%(P<0.001)[15]；而以3級以上RP作為終點的研究則顯示，獨立相關(guān)因素包括全肺MLD>10.8 Gy (OR 1.003,P=0.013)、患側(cè)肺V5>64.9% (OR 1.084,P=0.009)以及同步CRT(OR 4.091,P=0.014)[16]。Katsui等人[17]對術(shù)前同步CRT誘導治療的NSCLC患者進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后2級以上RP的發(fā)生率為31.5%(34/108)，獨立預測因子包括MLD≥10 Gy(45.6% vs. 15.7%,P=0.026)以及腫瘤位于肺下葉(55.6% vs. 23.5%,P=0.0043)。因此，在術(shù)前放療計劃中應盡量限制MLD值以降低RP風險。

如今越來越多的PD-1/PD-L1免疫阻斷劑用于NSCLC的治療，但是關(guān)于免疫治療聯(lián)合RT的肺炎風險數(shù)據(jù)很少(主要是病例報告)，兩者在肺毒性方面可能具有協(xié)同作用。KEYNOTE-001試驗和PACIFIC試驗的數(shù)據(jù)顯示，有放療史的免疫治療人群肺部毒性發(fā)生率更高，但3級以上肺毒性沒有差異。Chen等人[18]的綜述報告則認為免疫治療會引起放療喚起性肺炎。放療同步免疫治療的研究數(shù)據(jù)更少，小鼠試驗的結(jié)果顯示抗PD-1治療沒有顯著增加RP的風險[19]，但是在Louvel等人[20]報告的6例SBRT同步免疫治療病人中就有2例發(fā)生了RP。因此，免疫治療對RP的影響仍有待進一步的研究去證實。

新 領 域

治療計劃技術(shù)上最新進展，例如使用更多的機架角度、給予運動靶區(qū)更好的圖像引導和更精確的劑量分布，有助于減少OAR的受照劑量。此外，使用功能影像信息、基因組學信息以及放射組學信息進行RP風險評估，可以幫助我們進一步降低與RT相關(guān)的肺毒性。

放療計劃設計中所采用正常組織限量是基于肺功能的同質(zhì)性假說上的，但是病理學差異的客觀存在會明顯加劇不同肺組織的功能異質(zhì)性，通過不同的功能成像模式來識別高功能肺部區(qū)域能夠使它們在放療計劃設計中盡量避免受到照射。最近有學者對肺癌質(zhì)子或光子放射治療患者的高低通氣區(qū)域進行劑量分析，結(jié)果顯示肺高通風區(qū)域的劑量可以改善質(zhì)子和光子治療的RP預測[9]。18F-FDG PET成像越來越多地應用于RP的研究，其理論基礎是肺部炎癥表現(xiàn)為增強的FDG攝取，因此允許對RP進行量化評估。但是臨床上觀察到并不是所有RP患者都出現(xiàn)FDG攝取增加，RP與18F-FDG PET成像的關(guān)系仍有爭議。動物試驗[21]發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET無法準確評估無菌性RP，但在通過脂多糖模擬細菌感染后可以看到FDG攝取增加，而有氧糖酵解的Warburg效應可能產(chǎn)生這一現(xiàn)象原因。

基因組學(genomics)能夠在分子整體水平上對功能進行研究。放射誘導的肺部反應，涉及到的炎癥反應的調(diào)節(jié)和放射損傷的修復等功能均有相關(guān)的基因進行調(diào)控，應用基因組學方法對RP進行預測是近年來很熱門的研究領域。同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2(homeodomain-interacting protein 2, HIPK2)參與調(diào)控凋亡、增殖和DNA損傷修復等多個基本過程，在炎癥中起重要的調(diào)節(jié)作用，并影響成纖維細胞的表型和活性。最新的前瞻性研究表明[22]，HIPK2: rs2030712的CC基因型與2級以上RP的發(fā)生密切相關(guān)(HR=2.146,P=0.009)。Du等人[23]則采用人工智能機器學習的Lasso 和Elastic-Net算法，通過廣義線性模型評估了70萬個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)位點，以確定它們對RP風險預測的協(xié)同作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了39個有效SNP來預測≥2RP級風險，并確定了它們的協(xié)同效應系數(shù)。相信在未來的研究中，將會有更多RP相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，將多個相關(guān)基因擬合到同一預測模型中進行交叉驗證，將進一步提高基因組學工具的預測效能。

最近興起的放射組學(Radiomics)方法，是指應用大量自動化數(shù)據(jù)特征提取算法，將感興趣區(qū)(regions of interest, ROIs)影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為一階或高階數(shù)據(jù)，通過挖掘和分析數(shù)據(jù)深層次間關(guān)系提取眾多空間特征，并使用這些特征來預測治療反應，也有學者將其應用于RP的風險預測當中。Krafft等人[24]收集了192例肺癌放療病人的臨床及劑量學資料，并從治療計劃CT中提取肺部放射組學特征，收集6851個特征(臨床15個、全肺及心臟劑量學298個、影像學特征6538個)作為≥3級放射性肺炎建模的候選預測因子。結(jié)果顯示僅使用臨床和劑量學參數(shù)進行預測的平均交叉驗證AUC (cross-validated AUC, CV-AUC)為0.51，加入全肺CT放射組學特征時CV-AUC提高到0.68。因此，與傳統(tǒng)的RP劑量學和臨床預測指標相比，添加肺部的放射組學特征能夠建立性能更好的預測模型。但值得注意的是，采用不同的radiomics軟件包進行分析會產(chǎn)生不同的結(jié)果[25]。

展 望

RP是NSCLC的放射治療的劑量限制性毒性。RP的發(fā)生風險及其嚴重程度取決于一些患者和治療相關(guān)因素，從功能影像掃描獲得的肺通氣異質(zhì)性信息可以幫助在計劃設計時，盡量減少肺通氣功能良好區(qū)域的劑量，從基因組學及放射組學中獲得的信息可用于鑒別肺毒性高風險患者，提高正常組織并發(fā)癥概率(Normal Tissue Complication Probability, NTCP)模型的預測性能。未來的探索使得越來越多RP預測因子被人們發(fā)現(xiàn)，機器學習算法等人工智能技術(shù)的應用能夠從海量的數(shù)據(jù)中建立更加精確的預測模型并應用于臨床，成為為降低RP發(fā)病率的新領域。