心房顫動與自身免疫性疾病相關性的研究進展

羅炎華 徐彤彤* 武琦 趙位昆 覃秋雨

1 桂林醫學院附屬醫院綜合科(醫療保健病區)，廣西桂林市 541001；2 徐州醫科大學生理學教研室，江蘇省徐州市 221004

【提要】 心房顫動是一種常見的心律失常， 心房顫動的發生與心房重構及炎癥反應密切相關。自身免疫性疾病是一種全身性免疫炎癥性疾病，可并發包括心房顫動在內的各種心血管疾病。近年來，大量關于自身免疫性疾病與心房顫動發生關系的研究結果表明，自身免疫性疾病與心房顫動的發生具有明顯的相關性。本文就心房顫動與自身免疫性疾病相關性的研究進展進行了綜述。

心房顫動是臨床上最常見的快速型室上性心律失常[1]，隨著研究的深入，心房顫動患者的治療方案得到不斷優化，但由于受年齡等因素的影響，心房顫動患者的住院率和病死率仍在逐年上升，從而對公共衛生安全造成極大的危害[2-3]。目前心房顫動的發生機制尚無定論，一般認為炎癥、氧化應激反應是導致心房顫動發生的主要因素[4]。自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發生免疫炎癥反應而導致自身組織損害的疾病，近年來越來越多的研究表明，自身免疫性疾病包括類風濕性關節炎、銀屑病等會導致患者心血管疾病的發生風險增加[5-6]。心房顫動是自身免疫性疾病誘發的常見的心律失常之一，其發生機制可能涉及免疫系統的失調、炎癥反應[7-8]。近年來關于自身免疫性疾病誘導心房顫動發生的研究又有了新發現，這些發現可能有助于闡明自身免疫性疾病與心房顫動的相關性。本文就近年來心房顫動與自身免疫性疾病的相關性研究進展綜述如下。

1 心房顫動的發病機制概述

心房顫動是由心房肌細胞、上腔靜脈等部位存在異位電觸發器，發放快速沖動以及多子波折返所導致的一種心律失常，其中快速沖動主要誘導心房顫動的發生，而多子波折返則主要維持心房顫動的發生[9]。心房顫動的病理生理主要圍繞3種一般類型的障礙促進異位放電和折返機制：(1)心房重構：電重構包括調制L型Ca2+電流，調制各種K+電流和間隙連接功能；結構重構，包括組織性質、大小和超微結構的變化；自主重構，包括交感迷走神經活動和神經支配過度。電、結構和自主重構都有助于產生與心房顫動相關的電現象，包括快速發射焦點，復雜的多重折返電路或轉子[10]。在以上三種心房重構機制中，結構重構、電重構的有關研究更為廣泛。結構重構包括心房纖維化、心房擴張、細胞肥大、離子通道表達變化和炎癥，其中以心房纖維化和擴張為特征的結構重塑通過折返活動增加了房顫的易感性[11]。電重構是心房顫動的另一種基本發病機制，包括CACNA1C，SCN5A，KCNQ1，KCNH2在內的幾個離子通道以及包括連接蛋白40(Cx40)、連接蛋白43(Cx43)在內的連接復合物的表達調控，均能通過調節動作電位持續時間的方式參與心房顫動的發展[12]。(2)Ca2+處理異常：肺靜脈肌細胞中自發性的觸發活動可能是鈣依賴性的，鈣超載導致不應期的持續縮短，導致波長下降，從而允許更多的折返小波出現并促進心房顫動[13]。(3)自主神經失調：迷走神經刺激主要通過縮短動作電位時程和心房有效不應期，減小心房折返環而導致多波折返[14]。交感神經被激活后，會引起心房、肺靜脈等部位的異常快速放電，進而成為誘發心房顫動的驅動灶[15]。

2 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是由自身免疫耐受性喪失引起的慢性炎癥性疾病，其特征是自身抗體和(或)自身反應性淋巴細胞的出現以及調節性T細胞的抑制功能受損。自身免疫炎癥可累及多個器官，導致機體全身性的炎癥損傷。常見的自身免疫性疾病包括類風濕性關節炎、彌漫性毒性甲狀腺腫、銀屑病和I型糖尿病等[16-17]。自身免疫性疾病的發病機制極為復雜，目前仍未明確。免疫耐受包括中樞耐受、外周無反應、調節性T細胞以及由細胞因子和趨化因子及其同源受體產生的穩態，免疫耐受性一旦喪失便容易引發自身免疫性疾病。自身抗體的存在是自身免疫性疾病的共同特征，自身抗體不僅在自身免疫性疾病的診斷和分類中起核心作用，而且還參與組織損傷。自身抗體最主要的致病作用之一是通過細胞表面結合和裂解對細胞的細胞毒性進行破壞。在此過程中，補體激活和(或)抗體依賴性細胞介導的細胞毒性是最常見的破壞路徑。與自身抗體不同，疾病相關的自身反應性T細胞作用于靶組織并且僅以非常低的前體水平在外周血循環，靶組織中自身反應性T細胞前體水平要比外周血高100倍以上。自身反應性細胞毒性T淋巴細胞通過將T細胞受體與MHC I和自身抗原衍生肽的復合物結合來識別靶細胞，其后MHC I和自身抗原衍生肽的復合物通過不同的機制直接殺死靶細胞：(1)細胞毒性顆粒的分泌導致細胞膜解體并誘導凋亡。(2)通過激活Fas-Fas配體啟動死亡信號轉導，誘導表達Fas的細胞發生凋亡；(3)釋放腫瘤壞死因子α(TNF-α)和干擾素-γ等細胞因子，導致組織損傷[18]。當機體免疫耐受性受到破壞并且自身抗體和自身反應性淋巴細胞參與炎癥時，就會產生病理性自身免疫，最終導致組織損傷。

3 自身免疫性疾病與心房顫動

自身免疫性疾病困擾著世界約10%的人口[19]。自身免疫性疾病的病理特點是機體全身性的慢性炎癥，常可累及心臟，并發各種類型的心律失常。機體免疫系統功能失調導致心律失常的機制可能有：(1)免疫細胞與成纖維細胞和(或)心肌細胞之間的串擾，導致纖維化從而導致心房顫動發生；(2)免疫細胞通過與Cx 43的縫隙連接作用直接參與白細胞的電調節導致電重構從而觸發心房顫動；(3)免疫系統可以通過自身抗體和(或)炎性細胞因子直接影響心肌細胞表面特定的離子通道功能導致心房顫動[20-22]。心房顫動是自身免疫性疾病患者中最常見的心律失常類型，同時涉及多個心肌細胞的病理生理學變化，心肌炎癥和心肌纖維化是其中最重要的改變，自身抗體介導的細胞信號傳導也可導致心房顫動。

3.1 類風濕關節炎(RA)與房顫 RA是一種慢性免疫介導疾病，主要影響人體關節并可導致關節外高強度持續性的炎癥反應[23]。心臟是RA的主要靶器官之一，RA患者的心房顫動發生風險明顯增加[24]。Lindhardsen等[25]針對丹麥全國的隊列研究結果顯示，RA患者的心房顫動發生率較一般人群高40%。RA誘導心房顫動發生的機制目前尚未完全闡明，但近年來的研究已取得了一定的進展。Dai等[26]通過對類風濕性關節大鼠進行研究發現，RA可通過增加大鼠心肌成纖維細胞的數量以及TNF-α、IL-6等炎性因子的表達，參與包括與心房纖維化、心房心肌細胞凋亡和自噬以及心房電重構及自主神經重構等病理生理過程，從而誘導心房顫動的發生。Zhang等[27]在另一項類風濕性關節大鼠的研究中同樣發現，大鼠TNF-α及IL-6增加，原蛋白誘發的關節炎可損害心房能量代謝，而通過抑制TNF-α和IL-6的表達可預防RA引起的心房結構和代謝重構，從而預防心房顫動的發生。由此可見，RA可通過炎性反應等參與心房重構、心肌細胞凋亡等來誘導心房顫動的發生。

3.2 彌漫性毒性甲狀腺腫與心房顫動 彌漫性毒性甲狀腺腫(GD)是一種自身免疫性甲狀腺疾病，是因促甲狀腺激素受體抗體的產生使甲狀腺激素分泌增多，從而導致機體全身多系統受損的一種綜合征，主要表現為甲狀腺功能亢進、高代謝癥狀群等。心房顫動也是GD患者常見的心血管表現之一，甲狀腺功能亢進的GD患者的心房顫動發生率約為16%～60%[28]。GD誘發心房顫動的具體機制目前尚未明確，Galloway等[29]研究發現，合并心房顫動的GD患者的β1腎上腺素能受體(β1AR)和M2毒蕈堿受體(M2R)的自身抗體的活性明顯高于竇性心律的GD患者，因此認為β1R、M2R的自身抗體可能是誘導心房顫動發生的因素。Galloway等[29]通過對GD患者進行臨床研究發現，甲狀腺激素增加和針對β1AR和M2R的自身抗體活化，會使患者心房顫動的發生風險增加。Li等[30]通過對合并有心房顫動的雌性GD兔模型進行研究發現，β1AR和M2R的自身抗體增加與過量的甲狀腺激素同時存在時可以誘導心房顫動的產生，而當β1R、M2R的自身抗體及過量的甲狀腺激素單獨存在時則不會誘導心房顫動的發生。目前認為，β1R和M2R的自身抗體可以使心房心肌細胞有效不應期縮短，而過量的甲狀腺素可能是通過使細胞內肌漿網Ca2+超載進一步縮短有效不應期來誘發心房顫動，但具體機制尚不明確，仍有待進一步深入研究。可見，GD可能會通過影響心臟結構變化及縮短有效不應期誘發心房顫動。

3.3 銀屑病與心房顫動 銀屑病是一種常見的由慢性免疫介導的皮膚病，除了出現皮膚和關節炎表現外，還與多種心血管疾病有關[31]。Rhee等[32]的一項對韓國人群的研究結果顯示，與輕癥銀屑病患者比較，重癥銀屑病患者的心房顫動發生風險明顯增加。Tasal等[33]報道，全身性炎性細胞因子如TNF-α等介導的慢性炎癥可能是將銀屑病與心房顫動易感性聯系在一起的最重要因素。Bulbul等[34]在一項臨床觀察研究中發現，中重度銀屑病患者的心外膜脂肪厚度增加。Packer[35]報道，心外膜脂肪組織炎癥可引起銀屑病患者發生包括心房顫動等心血管疾病。銀屑病中的血小板衍生生長因子AB(PDGF-AB)，可促進心肌成纖維細胞的細胞增殖和膠原表達，是一種具有高度生物活性的結構重塑因子，可通過刺激左心房成纖維細胞分泌膠原蛋白I和纖連蛋白的方式參與左心房纖維化，誘導心房顫動的發生[36-37]。Musa等[38]通過培養持續性房顫綿羊的心房成纖維細胞和心肌細胞24小時后發現，除導致纖維化外，心房成纖維細胞可通過直接的物理接觸和增加PDGF-AB的釋放來促進心肌細胞的電重塑，因此認為銀屑病可能是通過炎癥反應等途徑或通過心房電重構等機制誘發心房顫動。

3.4 Ⅰ型糖尿病與心房顫動 Ⅰ型糖尿病(T1D)是由產生胰島素的胰島β細胞被選擇性破壞后導致胰島素絕對缺乏所引起的一種自身免疫介導慢性疾病[39]。T1D患者可并發冠心病、心衰、心律失常等心血管疾病，強化血糖控制不能降低T1D患者心血管疾病并發癥的發生風險[40]。Dahlqvist等[41]的一項關于T1D患者心房顫動發生風險的前瞻性病例對照研究結果顯示，與普通人群相比，T1D男性患者的心房顫動發生風險略有增加，而女性患者的發生風險則增高50%，因此認為T1D是心房顫動發生的風險因素之一。erban等[42]報道，細胞因子如白介素-6、白介素-2、TNF-α和轉化生長因子-β等可促進膠原蛋白沉積、心肌細胞凋亡和纖維化，誘導心房顫動的發生，因此認為炎癥可導致T1D患者發生心房顫動。小電導Ca2+活化K+(SK)通道在心臟中有表達，其中SK1、SK2、SK3表示SK通道的3個已知子類型[43]。Li等[44]報道，SK2基因敲除小鼠的心房心肌細胞動作電位和早期去極化延長，提示SK2基因活性下降能通過延長心房心肌細胞動作電位和早期去極化而導致心房顫動的發生。Yi等[45]在T1D小鼠實驗研究中發現，心房細胞中過表達的活性氧能使SK2和SK3的表達水平顯著下調，而SK2和SK3的表達下調會導致心房動作電位時程延長而誘導心房顫動的發生。由此可見，T1D可能會通過炎癥、氧化應激及影響SK通道的表達等途徑來參與心房重構，誘導心房顫動發生。

4 結 語

自身免疫性疾病與心房顫動密切相關，心房顫動是自身免疫性疾病患者常見的一種心律失常。心房顫動可以是自身免疫性疾病患者的首發表現，也可以是患者基本疾病得到控制時的表現，盡早發現心房顫動并予以治療對于改善自身免疫性疾病患者的整體預后至關重要。自身免疫性疾病致心房顫動的具體發病機制目前尚未明了，仍需進行深入的研究。