造影劑腎病研究進展

劉紅娜,陳云爽

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy， CIN)指在排除其他原因所造成腎臟損傷以后，使用造影劑后24～48 h血肌酐水平升高≥44.2 μmol/L或較基礎值增加25%[1-2]，是造影劑使用中最嚴重并發癥之一，對腎臟損傷僅次于腎臟缺血和腎毒性藥物，為院內急性腎損傷第3位原因[3]。CIN不但發病率高，病死率高，而且不被廣泛認知。盡管水化治療在一定程度上可預防CIN發生，但CIN一旦發病，后果較嚴重，不僅延長住院時間、增加住院費用，還可升高死亡風險[4]。到目前為止，造影劑所致腎損傷尚無有效治療手段，故成為醫學工作者關注的熱點。

1 流行病學特點

由于研究人群的差異，不同研究CIN發病率變異較大，在沒有基礎疾病的普通人群中CIN的發病率為0.6%～2.3%，而在存在慢性基礎病的高危人群中CIN的發病率可超過20%[5]。

2 危險因素

CIN的危險因素分為內源性和外源性，其中最重要的是基礎腎功能受損、糖尿病和造影劑種類和劑量[5]，并還受年齡、容量狀態、心功能狀態和腎毒性藥物應用等因素影響。

2.1基礎腎功能受損 應用造影劑前基礎腎功能受損是CIN重要危險因素[5]。慢性腎功能不全患者CIN發生風險顯著增加，尤其是在腎小球濾過率(GFR)<60 ml/min·1.73 m2時尤為明顯。

2.2糖尿病 合并糖尿病的慢性腎臟病患者CIN發病風險增加。因糖尿病腎小球硬化，致腎缺血，特別是晚期糖尿病血管硬化尤為嚴重，易造成CIN[6]。

2.3高齡 高齡是CIN的獨立危險因素，原因在于老年人的腎臟體積逐漸減小和血流量逐漸減少，而且通常同時合并有多種動脈硬化性相關疾病，可造成腎血流量減少，GFR下降，腎臟儲備能力減低，最終造成高齡患者CIN發病率明顯高于年輕人。據統計，年齡超過55歲患者發生CIN的危險性較年齡低于55歲患者高19倍[7]。

2.4造影劑種類和劑量 自1924年美國首次應用50%碘化鈉成功進行股動脈造影以來，造影劑產品不斷更新換代。發展類別從離子型、非離子型至高滲、次高滲及等滲，應用范圍不但包括診斷領域，而且正在逐步向治療領域發展。造影劑的使用在提高診療水平的同時，不良反應也影響著患者的預后，增加醫療費用。目前，高滲性造影劑在臨床中應用較少，逐漸被次高滲性造影劑和等滲性造影劑所取代。通常認為，造影劑的安全性為等滲>次高滲>高滲。但臨床上對于等滲性造影劑和次高滲性造影劑的腎毒性存在不同意見，二者安全性仍無確論。有研究報道，采用滲透濃度為770 mmol/kg的碘普羅胺和滲透濃度為290 mmol/kg的碘克沙醇所致CIN發生率分別為23.29%和24.66%，二者比較差異無統計學意義，提示次高滲性造影劑和等滲性造影劑造成的腎損傷無差別[8]。另外，造影劑使用與CIN發生率存在劑量相關性，造影劑用量每增加100 ml，CIN風險約增加12.28%[9]。但CIN的發生與造影劑的劑量并非存在線性關系，其閾值計算公式為Vmax(ml)=體重(kg)×5/血肌酐(mg/dl)[10]；超過劑量閾值后CIN發生率顯著增加。

2.5其他因素 合并有心血管疾病患者CIN發病率更高[11]。此外，腎毒性藥物如利尿劑和氨基糖苷類藥物的應用亦可加速CIN的發生。

3 發病機制

CIN的具體發病機制目前尚不清楚，比較公認的有血流動力學改變、腎小管細胞毒性和氧化應激作用等。

3.1血流動力學改變 造影劑一方面可引起腎臟血管收縮，腎臟血流量減少，造成腎髓質低灌注；同時增加外髓部鈉離子轉運負荷，增加髓質小管細胞需氧量，造成細胞缺血和缺氧。

3.2腎小管細胞毒性 造影劑一方面可減少腎臟血流量，導致組織缺氧，腎臟可通過分泌多種活性物質造成腎小管細胞代謝紊亂、腎小管細胞壞死[12]。另一方面還能增加近曲小管細胞內鈉離子濃度，減少細胞內鉀離子和腺嘌呤核苷酸濃度直接造成腎小管損傷；細胞內環境改變，也加重了腎髓質缺氧并形成惡性循環。此外，造影劑還可通過Caspase途徑誘導細胞凋亡，破壞細胞骨架，從而引起細胞死亡。

3.3氧化應激作用 造影劑可造成腎髓質氧供應失衡，誘導氧自由基產生，使得氧自由基水平升高，腎皮質內超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶的活性降低，抑制腎臟血管舒張，造成腎缺血性損傷和免疫性損傷。

4 CIN風險評分

Mehran評分是2004年基于美國經皮冠狀動脈介入治療5571例的數據建立的CIN風險預測評分，是臨床上使用最廣泛的評分模型。該評分計分方法為低血壓、行主動脈內球囊反搏術(IABP)、心力衰竭各計5分，年齡>75歲計4分，貧血、糖尿病各計3分，每用100 ml造影劑記1分;GFR在40～60、20～40、<20 ml/min·1.73 m2分別計2、4和6分。計算8個變量的總分，根據總分分為4個CIN風險等級:低危(<5分)、中等(5～10分)、高危(10～16分)和極高危(≥16分)[13-14]。尹文俊等[15]對3614例行冠狀動脈造影及介入治療發生CIN 213例進行分析發現，按照診斷標準血清肌酐較基礎值升高≥44.2 μmol/L，Mehran評分可以比較準確地預測CIN;按照診斷標準血清肌酐較基礎值升高≥25.0%，Mehran評分不能很好地預測CIN，需要更大的隊列研究進一步驗證。

5 預防措施

5.1合理使用造影劑

5.1.1使用劑量:根據腎功能狀態來確定造影劑劑量的閾值，盡可能減少造影劑劑量。有一項納入10個研究79 694例的meta分析結果顯示，采用持續泵入造影劑較人工注射造影劑進行血管造影可減少造影劑劑量45 ml，使CIN的發病率降低15%，其OR為0.85，95%CI為0.78,0.93(P<0.01)[16]。

5.1.2注射途徑:盡管2011年歐洲泌尿生殖放射學會造影劑安全委員會(CMSC)指南指出經靜脈注射造影劑CIN的發病率明顯低于經動脈注射造影劑患者。但是，近期有研究顯示不同注射途徑對CIN發病率的影響差別不大，一項170例1年內行動脈注射造影劑和靜脈注射造影劑的研究表明，經動脈注射患者和經靜脈注射患者的CIN發病率相近[17]。提示注射途徑可能不是影響CIN發病率的主要因素。

5.2容量擴張 水化作用是CIN預防的基石，多個指南均有推薦。水化治療不僅增加尿量促進造影劑排泄，還可抑制腎素血管緊張素系統活化，減少抗利尿激素產生，縮短腎小管上皮細胞暴露于造影劑的時間。因此，水化治療被認為是CIN標準預防措施，且因其經濟、有效和安全被廣泛應用于臨床[18-19]，但水化治療最佳劑量、補水方式和途徑、治療時間仍存在爭議[20-23]。有研究顯示，實施急診經皮冠狀動脈介入治療術后6 h強化口服水化劑量(每小時3 ml/kg)在降低患者CIN發病率方面優于常規口服水化劑量(每小時1 ml/kg)[24]。

碳酸氫鈉水化可有效預防CIN的發生。有學者進行meta分析結果顯示采用碳酸氫鈉水化可預防CIN的發生，顯著優于0.9%氯化鈉注射液[25]。但也有臨床試驗和meta分析結果認為碳酸氫鈉水化預防CIN并不優于0.9%氯化鈉注射液[26-27]。因此，碳酸氫鈉水化在預防CIN中的作用尚需要更多的高質量隨機對照研究來證實。

5.3他汀類藥物 他汀類藥物在發揮調脂作用的同時具有抗炎和抗氧化的作用，近年來他汀類藥物對CIN的防治成為熱點。越來越多的研究結果顯示他汀類藥物可降低CIN的發病風險，作用機制可能與改善內皮功能、穩定一氧化氮生成、減少炎癥、減弱氧化應激和降低血小板黏附有關。冠狀動脈介入術后水化治療的基礎上高劑量口服阿托伐他汀80 mg較20 mg更有利于保護腎功能[28]。但也有臨床研究發現，對于合并慢性腎功能不全的患者，他汀類藥物對預防CIN并未表現出良好的效果。因此，還需進一步的研究來證實在預防CIN中他汀類藥物是否有效。

5.4血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB) ACEI或ARB對CIN的影響目前尚無一致意見。有學者認為ACEI或ARB可降低CIN的發生，另有學者認為ACEI或ARB增加了CIN的風險，還有學者認為ACEI或ARB對于CIN的發生沒有影響[29]。韓若冰等[30]對1989年1月—2016年3月發表的相關臨床隨機對照試驗進行篩選，最終納入12項臨床隨機對照試驗的meta分析結果顯示，研究對象共計1963例(試驗組1007例，對照組956例)，CIN發病率試驗組(4.93%)低于對照組(7.78%)(OR為0.61，95%CI為0.41,0.89，P=0.01)，與對照組相比ACEI或ARB的應用提高了GFR,但造影前后血肌酐水平變化及血清尿素變化差異無統計學意義。說明ACEI或ARB的應用可降低CIN發病率，提高GFR，提示該類藥物使用對于接受造影患者的腎臟有保護作用。

5.5抗氧化劑 有研究顯示抗氧化劑乙酰半胱氨酸能夠預防CIN的發生[31-32]，但也有研究發現N-乙酰半胱氨酸及抗壞血酸的使用對CIN的發生無預防作用[33]。因此，抗氧化劑能否預防CIN尚需進一步研究。

5.6血液濾過透析 盡管血液濾過透析能夠清除血液中存在的造影劑，但并無研究證實應用血液濾過透析能否降低CIN的發病率，且血液濾過透析是侵入性操作，僅適用于高危人群。

5.7其他措施 前列地爾可抑制血小板聚集，促進血液流動，舒張血管，增加腎血流量。有研究報道對合并有糖尿病的冠心病患者在介入治療時給予前列地爾可有效預防CIN的發生[34]。有meta分析結果顯示，丹參多酚酸鹽對CIN具有較好的預防作用，可改善患者術后腎功能狀態，有效降低冠狀動脈介入治療術后患者CIN發病率，同時降低出院1個月后不良終點事件的發生率[35]。參芎葡萄糖注射液聯合水化治療亦能很好地減少CIN的發生[36]。有meta分析已證實曲美他嗪可預防腎功能不全患者CIN的發生[37]。5型磷酸二酯酶抑制劑可通過釋放一氧化氮來舒張血管增加腎血流灌注，在一定程度上可預防CIN的發生。盡管有動物實驗顯示該藥(5型磷酸二酯酶抑制劑)有腎保護作用[38]，但同樣的結果并未在人類研究中得到證實。此外，內皮素拮抗劑、茶堿和小劑量多巴胺等能夠擴張腎血管、抑制血管收縮等[39]，但對預防CIN的作用有待證實。

總之，CIN是引起院內急性腎損傷的第3大原因，與不良預后密切相關。目前其確切發病機制尚不清楚，除了用氯化鈉或碳酸氫鈉擴張細胞外容量外，仍然沒有一種被普遍接受的用來預防CIN的方法。因此，需要盡早進行風險評估、識別高危人群、篩查并積極干預危險因素、及時采取有效預防措施，從而降低CIN發病風險、改善不良預后。