川崎病患兒首次靜脈注射免疫球蛋白耐藥的預測因素

何永 康遷 鄭小艷 皮光環 鄧斌 張家燕

(1.川北醫學院附屬醫院，四川 南充 637000；2.四川省婦幼保健院，四川 成都 610000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種全身免疫性疾病，冠狀動脈病變為其常見并發癥，靜脈注射免疫球蛋白可通過中和抗原或致病性自身抗體來減少自身免疫相關炎性因子的產生，從而阻斷血管炎性損傷[1-3]。1984年Furusho報導了靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)聯合阿司匹林能有效降低KD并發冠狀動脈病變率[4]，此后許多臨床研究均證實了這一治療方案的有效性。但在臨床中會有部分川崎病患兒對IVIG耐藥，首次使用大劑量IVIG后癥狀無緩解，炎癥持續損傷血管，若未能預估此種情況，可導致患兒得不到及時的補充治療，影響患兒預后，因此了解IVIG耐藥KD的臨床危險因素十分重要。本研究對279例住院川崎病患兒的臨床資料進行了對比分析，以期尋找川崎病患兒對初始IVIG 治療耐藥的危險因素，為早期有效治療及判斷疾病預后提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月～2018年12月川北醫學院附屬醫院兒科收治的病歷完整的279例川崎病患兒為研究對象。研究已通過醫院倫理審核，且簽署知情同意書。川崎病診斷標準：參照日本川崎病研究協會2002年2月第5次修訂標準[5]。IVIG非敏感KD(耐藥KD)診斷標準[6]：起病10天內接受2 g/kg靜脈免疫球蛋白治療(一次或分次使用)36～48 h后體溫仍高于38℃，或給藥2～7天后再次發熱，且滿足KD診斷標準中的至少1項者。按首次IVIG治療后療效分為IVIG敏感組(n=255)和IVIG耐藥組(n=24)。

1.2 方法 收集279例KD患兒住院期間臨床資料，包括①臨床表現：發熱、球結膜充血(非化膿性)、口唇改變(口唇皸裂，草莓舌，口腔黏膜充血)、頸淋巴結腫大(非化膿性)、多形性紅斑、肢端變化(指、趾端膜狀脫皮，手足硬腫及掌跖紅斑)、肛周脫屑。②實驗室檢查指標：紅細胞沉降率(ESR)、超敏C反應蛋白(hsCRP)、白細胞(WBC)、中性粒細胞比例、血紅蛋白(HGB)、PLT、ALB 、AST、ALT、降鈣素原(PCT)及甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、載脂蛋白A1(apoA1)、載脂蛋白B1(apoB1)、血鈉、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、纖維蛋白原降解產物(P-FDP)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)。③其他輔助檢查：心電圖、心臟彩超、胸片等。④起病至IVIG 首次輸注的時間。

2 結果

2.1 兩組患兒一般資料比較 本研究共納入279例川崎病患兒，男女比例1.74∶1(177∶102)；中位年齡為32個月(4～90月)。其中IVIG耐藥KD患兒24例(8.6%)，IVIG敏感KD患兒255例(91.4%)。單因素分析顯示兩組患兒年齡、性別、發病季節、臨床表現等一般資料比較差異均無統學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組患兒輔助檢查結果比較 IVIG耐藥組心包積液發生率高于IVIG敏感組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組肺部炎癥病變及心電圖結果異常的發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表2、圖1。

圖1 KD患兒影像檢查結果

表2 兩組患兒影像學檢查及心電圖結果比較[n(×10-2)]

2.3 兩組患兒實驗室指標比較 IVIG耐藥組ALB、LDL-C低于 IVIG敏感組，中性粒細胞比例高于IVIG敏感組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒實驗室指標比較

2.4 IVIG首次輸注時間比較 IVIG耐藥組首次IVIG輸注時間為(5.64±1.14)d。敏感組首次IVIG輸注時間為(7.03±1.20)d。與敏感組比較，耐藥組發病到首次使用丙球的時間更短(t=5.231，P<0.05)。

2.5 IVIG耐藥KD多因素Logistic分析 Logistic回歸分析顯示，較早的首次輸注IVIG時間、較低的ALB濃度、較高的中性粒細胞比例是川崎病患兒發生IVIG耐藥的獨立危險因素，見表4。

表4 IVIG耐藥KD危險因素Logistic 回歸分析

2.6 ROC曲線計算各指標AUC值和截斷值 通過ROC曲線計算各指標AUC值和截斷值，結果顯示，中性粒細胞比例、ALB、首次IVIG輸注時間的 AUC值分別為0.698、0.676、0.793，中性粒細胞比例、ALB、起病至首次IVIG輸注時間的截斷值分別為77.4%(靈敏度72.7%，特異度75.7%)、26.7g/L(靈敏度36.4%，特異度92.8%)、5.5 d(靈敏度89.9%，特異度40.9%)，見圖2～4。提示中性粒細胞比例≥77.4 %、白蛋白≤26.7 g/L和發熱后5.5 d內首次使用免疫球蛋白可作為IVIG耐藥的獨立預測因素。

圖2 中性粒細胞比例預測IVIG耐藥的ROC曲線

圖3 ALB預測IVIG耐藥的ROC曲線

圖4 起病至首次IVIG輸注時間預測IVIG耐藥的ROC曲線

3 討論

川崎病是一種在5歲以下兒童中較為常見的全身免疫性疾病，其容易伴發冠狀動脈病變，嚴重威脅著兒童健康，目前川崎病已取代風濕熱成為引起發達國家兒童后天性心臟病的首位病因[7]。目前，IVIG聯合阿司匹林治療KD的方案自1984報道以來一直延續至今，尚無更有效的治療措施。但臨床發現10%～20%的川崎病患兒初次使用IVIG后會出現耐藥[8]，且其伴發冠狀動脈病變的風險更大，需要再次使用IVIG或激素治療；如果能夠早期預測這種情況并在治療中加以重視，使該類患者能夠得到及時補充治療，可避免不良預后發生。因此，了解川崎病IVIG耐藥的預測因素十分重要。

目前川崎病IVIG耐藥相關性的研究尚無統一結果，有研究指出川崎病的某些臨床表現如口腔黏膜改變、頸部淋巴結腫大、四肢腫脹、多形紅斑等是IVIG耐藥的高危因素[9-11]。有研究[8-16]顯示，CRP升高、血沉增快、AST及ALT增高、PLT異常、HGB降低、低鈉、CRP/ALB比例升高、血脂異常、凝血指標異常、高膽汁酸、PCT濃度等與KD患兒發生IVIG耐藥存在相關性。Li等[17]研究顯示ALB降低與KD患兒發生IVIG耐藥存在相關性。Jarutach等[18]研究顯示ALB降低和中性粒細胞百分比升高均可作為IVIG耐藥的預測指標，與本次研究結果基本一致。分析可能原因是KD患兒低蛋白血癥是由血管內皮細胞生長因子升高引起的血管滲漏所致，ALB濃度越低可在一定程度上反映炎癥程度越嚴重，這種情況下常規大劑量IVIG治療可能達不到預期的療效[19]。中性粒細胞功能活化在 KD及冠脈病變的發生中起到一定作用[20]，中性粒細胞比例在急性細菌感染、組織損傷等情況下增加，其高低可一定程度上反映感染性炎癥程度及組織損傷程度，而川崎病發病機制可能是由病原微生物作用于易感個體，激發全身免疫性炎癥所致，KD患兒較高中性粒細胞比例預示機體自身免疫性炎癥程度可能較嚴重，更容易發生IVIG耐藥。Shiozawa等[21]研究顯示川崎病癥狀出現后≤4.0天首次給予IVIG治療更容易出現IVIG耐藥，與本研究結果一致。本研究通過單因素分析顯示IVIG耐藥川崎病群體ALB、LDL-C濃度更低，中性粒細胞比例更高，起病至首次使用IVIG的時間更短，心包積液發生率更高。進一步將這些指標進行二元Logistic回歸分析后顯示較低ALB濃度、較高中性粒細胞比例、起病至首次使用IVIG的較短是川崎病IVIG耐藥的獨立危險因素，ROC曲線顯示ALB預測IVIG耐藥靈敏度較低(36.4%)，但是其特異度較高，當ALB≤26.7 g/L時其特異度可達92.8%，中性粒細胞百分比≥ 77.4%及首次IVIG輸注時間<5.5天都能夠很好預測川崎病IVIG耐藥。

在IVIG耐藥KD的處理上，目前較為公認的是再次應用IVIG，可反復1～2次[22]，并且有研究表明一次性應用效果優于分次應用。對于伴有嚴重心臟血管炎癥、心功能不全或2次大劑量IVIG效果不佳時可考慮在嚴密監測、抗凝條件下使用糖皮質激素[23]，此外英夫利西單抗及環孢素也是耐藥川崎病補救治療的可選藥物[24-25]。因此，在臨床中我們需重點關注KD患兒急性期ALB濃度、中性粒細胞比例以及于發病5.5天內使用IVIG的患者，應充分預估其發生IVIG耐藥的可能，及早與家屬溝通，并做好再次IVIG補充治療或激素等其他治療的準備。

4 結論

起病至首次輸注IVIG的時間、ALB濃度、中性粒細胞比例對預測KD患兒初次使用IVIG后耐藥具有一定價值。