嗜酸性肉芽腫性多血管炎31例臨床特征分析*

趙雪婷 譚淳予 文集 劉毅,3

(1. 四川大學華西醫院風濕免疫科，四川 成都 610041；2. 四川大學華西臨床醫學院，四川 成都 610041；3.四川大學華西醫院罕見病中心，四川 成都 610041)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)，因1951年Churg和Strauss的首次描述，曾以Churg-Strauss綜合征(CSS)命名，是一種以壞死性血管炎、嗜酸性粒細胞浸潤和肉芽腫為主要組織病理特征的系統性血管炎，一般伴有哮喘和嗜酸性粒細胞增多[1]。EGPA是抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎(Anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis, AAV)中最罕見的類型，據研究報道患病率為10.7～17.8/百萬人，發病率為每年新發0.9～2.4/百萬[2]。本研究通過分析EGPA患者臨床診療資料，按抗中性粒細胞胞漿抗體(Anti-neutrophil cytoplasm antibody，ANCA)陽性和ANCA陰性分組比較臨床特征和診療預后差異，以期增加臨床醫師對該疾病的認識，早期診治，減少延誤。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月～2020年9月在四川大學華西醫院住院診治的符合1990年美國風濕病協會(ACR)EGPA分類標準[3]的患者。滿足下列條件≥4條：①哮喘。②外周血嗜酸性粒細胞增高>10%。③單神經病變，多發單神經病變或多神經病變。④游走性肺部浸潤影像學表現。⑤鼻竇炎。⑥病理活檢提示血管外嗜酸粒細胞浸潤。排除寄生蟲或藥物或其他疾病引起的嗜酸性粒細胞增多癥。本研究臨床資料收集及患者管理過程均符合赫爾辛基宣言。

1.2 方法 收集患者臨床資料，整理臨床表現、實驗室檢查、組織活檢病理、影像學檢查等輔助檢查結果、治療及轉歸等情況進行回顧性分析。預后評估采用2011年修訂的五因子評分(Five factor score, FFS)[4]，包括①胃腸道受累。②心臟受累。③腎功能不全。④年齡>65歲。⑤缺乏耳鼻喉部位受累的證據。滿足一項計1分，總分5分，分值越高，代表預后越差。

2 結果

2.1 一般情況 31例患者中男性19例(61.3%)，女性12例(38.7%)，男女比為1.58∶1。發病年齡15～80歲，平均年齡(49.45±19.57)歲，其中男性平均(46.16±18.84)歲，女性平均(54.67±20.38)歲；40歲以上有22例(71%)，65歲以上有9例(29%)；漢族27例(87.1%)，藏族3例(9.7%)，苗族1例(3.2%)。

2.2 首診特征 因相關癥狀首診至確診時間為7天到17年，平均16.2個月。首診時癥狀特點：患者因呼吸系統癥狀首診居多(38.7%)，其中8例僅有咳嗽喘息癥狀，4例伴咯血；其次是因發熱乏力疼痛等全身癥狀首診(25.8%)；其余首診癥狀為周圍神經病(12.9%)、胃腸道表現(6.5%)以及紅斑皮疹等皮膚表現(16.1%)。

2.3 實驗室檢查指標 31例患者均有外周血嗜酸性粒細胞(EO)增高，完善IgE檢查者有23例，21例(91.3%)升高。ANCA陽性占比48.4%，其中2例弱陽性，1例cANCA且PR3陽性， 12例為髓過氧化物酶MPO陽性，MPO陽性者中2例伴aANCA陽性，10例伴pANCA陽性。

2.4 ANCA陽性與陰性組臨床特征比較 按ANCA陽性與陰性將患者分組，ANCA陽性組男女比為2∶1，ANCA陰性組為1.29∶1；ANCA陽性組年齡分布為(52±20.69)，ANCA陰性組為(47±18.79)；65歲以上者在ANCA陽性組有6例，ANCA陰性組有3例，均無統計學差異。ANCA陽性與陰臨床特征比較見表1。ANCA陽性組相比陰性組腎臟受累更多見，兩組均多見呼吸系統受累，ANCA陽性組更多合并咯血，并且IgG、Plt明顯更高，Hb、ALB顯著降低。

表1 ANCA陽性組與陰性器官受累及檢驗結果比較

2.5 病程中系統受累及輔助檢查 31例患者病程中呈現表現多樣的多系統受累表現，患者多系統癥狀表現及胸部CT、纖支鏡、心臟彩超、心電圖等輔助檢查征象，見表2。

表2 31例EGPA患者病程中系統受累癥狀及輔助檢查征象

2.6 組織活檢病理 31例患者中有16例(51.6%)進行了組織活檢。其中皮膚活檢10例，胃腸道活檢2例，肌肉活檢3例，支氣管活檢刷片或灌洗液2例，淋巴結活檢2例，腎臟活檢1例，鼻部活檢1例。活檢組織病理提示1例(6.25%)為僅有炎性肉芽腫形成，2例(12.5%)為僅有小血管炎病理特征，12例(75%)可見小血管周有嗜酸性粒細胞浸潤增多，其中2例同時伴小血管炎表現。1例腎活檢病理提示膜性腎病。完善骨髓穿刺檢查9例，骨髓涂片活檢病理均見嗜酸性粒細胞增多。

2.7 治療與轉歸 患者住院期間ANCA陽性和陰性組的治療與轉歸見表3。ANCA陽性組緩解率為46.7%，ANCA陰性組緩解率為68.75%，單用激素者中有4例靜脈應用500 mg/d的甲強龍沖擊，其余為40～80 mg/d靜脈甲強龍或地塞米松10 mg/d。誘導緩解后維持治療為單用激素口服或聯合免疫抑制劑口服。31例患者中合并肺部感染有15例，其中ANCA陽性者為10例，ANCA陰性者為5例；伴發惡性腫瘤2例，并發靜脈血栓2例，肺栓塞1例。31例患者預后評估FFS評分見表4。 FFS=3的3例ANCA陽性患者中，1例因嚴重肺部感染、腦血管意外死亡；1例因急性肺栓塞腎栓塞多器官衰竭放棄治療出院；1例高齡有心臟瓣膜異常合并心力衰竭，對激素反應較好，使用激素及強心利尿、抗血小板、降壓等治療后心衰好轉，外周血嗜酸性粒細胞降至正常出院。FFS=2的患者中有1例因伴發嚴重肺部及顱內感染放棄治療出院；1例院外隨訪3月后出現肺部感染及周圍神經病變加重；周圍神經受累患者未徹底恢復，部分殘留周圍神經病癥狀較明顯；其余患者治療后均癥狀緩解，病情穩定，有部分ANCA陽性患者隨訪過程中ANCA已轉陰。

表3 ANCA陽性組與陰性組治療與轉歸比較(n)

表4 ANCA陽性組與陰性組預后評分比較

3 討論

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)是一種罕見病，可累及多器官系統[5]，起病初期誤診率較高[6-7]。既往研究表明EGPA任何年齡均可發病，中位發病年齡在49～59歲，無明顯性別和種族傾向差異[2]。本組患者40歲以上中老年患者占比較高，表現更為隱匿，首診時表現多樣且不特異，因此加強對EGPA的認識，早期識別診治尤為重要。

研究[2]顯示EGPA患者中90%以上有哮喘病史，而且1984年的Lanham診斷標準將哮喘作為必備條件之一，但實際上存在著無哮喘的EGPA[8-11]，本研究也證實了這一點。研究報道血嗜酸性粒細胞增高是最常見的實驗室檢查異常[12]。本研究中所有患者均有外周血嗜酸性粒細胞增高，但在ANCA陰、陽組間比較無差異。研究表明心臟、胃腸道、神經等器官損害常因嗜酸性粒細胞浸潤所致，由Th2細胞和ILC2s細胞產生的IL-5激活嗜酸性粒細胞，促使其發生嗜酸細胞胞外陷阱死亡(EETosis)釋放多種促炎及有害物質[13]，可直接損傷神經纖維或心內膜心肌組織，而且嗜酸性粒細胞可能通過阻塞血管或激活凝血級聯反應引起缺血性損傷[14]。因此嗜酸性粒細胞在EGPA進展中具有重要致病作用[15]，在臨床診療中要重視嗜酸細胞增高的表現。

本研究中EGPA患者病程中有復雜多樣的多系統受累表現。研究報道嗜酸細胞浸潤期高達2/3的患者有肺實質受累[16]，本研究中肺部浸潤征象的比例高，半數合并肺部感染，與文獻報道的EGPA并發感染最常受累器官一致[17]，可能與部分患者高齡、病情遷延，長期應用激素治療有關。耳鼻喉、周圍神經、心臟、腎臟、胃腸道、皮膚受累比例及特征與研究報道相似[5,16,18-24]。肺泡出血、周圍神經病、腎臟、皮膚受累通常與血管炎病變損害相關，對于這些器官受損者應提高警惕，采取更為積極的治療。

研究報道在EGPA中ANCA陽性率為14.6%～73%，中位頻率為33%[25]。MPO-ANCA在ANCA陽性中占比71.4%～100%[2, 16]。這些報道和我們的研究結果均提示EGPA的ANCA陽性率不高且以MPO為主的特點。ANCA陽性組出現腎臟受累顯著多于陰性組，與文獻報道相似[26-29]，而ANCA陰性組胃腸道、耳鼻喉以及皮膚受累相對較多。最近一項GWAS研究很好地解釋了ANCA陰陽狀態下器官受累的差異，該研究顯示EGPA可以分類成基因和臨床表現完全不同的兩個亞群，其中ANCA陽性亞群擁有與顯微鏡下多血管炎(MPA)患者相似的主要組織相容復合物，而ANCA陰性亞群與哮喘和炎性腸病患者的基因相似，相關基因為GPASS和IL5[2,30]。

血清IgG水平反應了EGPA的疾病活動度，病情反復時IgG可出現持續增高，而病情緩解時IgG下降[31-32]。而血小板(Plt)也與ANCA相關性血管炎(AAV)疾病活動性相關。研究發現活動期AAV患者血小板計數明顯高于緩解期，活動期血小板計數與伯明翰血管炎活動度評分呈正相關，血小板增多提示高疾病活動度[33]。近年還有研究發現AAV活動期患者相比緩解期，血小板來源微粒(PMPs)增多，且主要為MPO陽性，這些MPO陽性的活動期AAV患者PMPs高表達促炎分子，其水平與疾病活動性、炎癥和腎損害顯著相關[34]。本研究中發現ANCA陽性組IgG和Plt的增高提示病情活動，可能需要更積極的治療。同時血小板增高、白蛋白減低增加了血栓形成的風險。本研究中的3例血栓患者均呈現ANCA陽性，提示在ANCA陽性者中可能更需要警惕血栓形成，可選擇抗血小板、補充白蛋白等治療，避免制動等預防血栓發生。

文獻報道未治療的EGPA患者3個月死亡率接近50%[35]。而接受治療的EGPA緩解率高于90%，但復發率較高，為25%～40%[36-38]。近年來的研究結果顯示FFS=0的患者單用糖皮質激素治療有93%獲得臨床緩解[39]，對于FFS≥1的EGPA，激素治療基礎上加用環磷酰胺沖擊治療12次比沖擊6次能更好控制嚴重病情[40]。因此在治療失敗或復發的情況下，需聯用環磷酰胺沖擊等免疫抑制劑強化治療。本研究中ANCA陰性和陽性組初始治療方案無明顯差別，但總體上ANCA陽性組緩解率低于陰性組，不良轉歸較多，FFS≥2分者大部分為ANCA陽性，提示ANCA陽性狀態下的損害可能發生不良預后，需要做好多器官系統評估，采取更積極的治療；周圍神經病變經激素聯合免疫抑制劑治療改善多較為緩慢，殘留癥狀，需要多科診療、康復鍛煉配合改善神經功能損傷。目前ANCA陰陽狀態對于EGPA的治療決策和預后影響尚存爭議[14,28,38]，還有待擴大樣本量長期隨訪進一步評估。

4 結論

EGPA是一種罕見的小血管炎，與其他類型AAV明顯不同之處在于ANCA陽性率不到50%，且臨床異質性較高，多發于中老年患者，基礎疾病易掩蓋EGPA病情，更易遺漏，對于ANCA陰性的可疑患者更應提高警惕，完善系統檢查；而且ANCA陽性的EGPA患者多病情重且預后不良，可積極采用環磷酰胺沖擊、丙種球蛋白或血漿置換等治療，也要結合病情和患者自身特點制定個體化治療方案，以改善預后。