ⅠB期子宮頸癌國際婦產科聯盟2018新分期的合理性驗證及評估

劉 洋 吳玉梅 何 玥 樊 蓓 王 雁 趙 輝 王 明

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院 北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006)

美國癌癥學會官方期刊發表的統計數據[1]顯示，子宮頸癌全球每年新發病例56.9萬，新增死亡病例31.1萬，發病率居女性生殖道惡性腫瘤第一位。而我國子宮頸癌發病率高居世界第二位，死亡例數約占全球10%，是威脅我國女性健康的主要惡性腫瘤之一[2]。準確分期將更好地分層管理，制定個體化治療方案，有助于改善患者預后[3]。子宮頸癌國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2018年新分期于2018年10月14日在第22屆世界婦產科大會上公布，此次修訂新增ⅠB3期[4]。隨后于2019年11月又在《國際婦產科雜志》上刊登發布了更正版，將腫瘤大小“=”臨界值的分期由采用較高分期更正為采用較低分期，更正后的版本根據腫瘤大小(腫瘤最大徑線)將ⅠB期細分成為3個亞期：ⅠB1 期(≤2 cm)、ⅠB2期(>2 cm～≤4 cm)，ⅠB3期(>4 cm)，并允許初治患者術后根據病理結果更改分期，拉開了子宮頸癌分期由臨床分期向臨床結合手術-病理分期轉變的序幕[5]。雖然美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)于2020年1月14日公布的《子宮頸癌臨床實踐指南2020年第1版》[6]首次采用更新后的子宮頸癌FIGO(2018年)分期標準，但新的分期系統是否能夠提高子宮頸癌患者的生存率，改善患者預后，尚需更多的研究數據來驗證。因此，本文將主要圍繞改動較大的ⅠB期展開探討，擬通過分析新舊分期下患者的臨床病理特征、治療方案的選擇、生存狀態等的差異，對新分期的可靠性和實用性進行驗證，分析新分期對治療決策的影響與意義，為新分期的臨床應用提供循證醫學證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象及臨床資料收集

收集2010年1月1日至2014年12月31日就診于首都醫科大學附屬北京婦產醫院，首選手術治療，且按照子宮頸癌FIGO(2009年)分期標準首次診斷為ⅠA1～ⅡA2期的899例子宮頸癌患者，其中排除術前接受過放射治療(以下簡稱放療)、化學藥物治療(以下間稱化療)、罕見病理類型、合并其他原發惡性腫瘤、具有嚴重合并癥、妊娠期宮頸癌以及臨床隨訪資料不全的病例。將這部分患者按照子宮頸癌FIGO 2018年分期標準進行重新分期，最終選取427例ⅠB期子宮頸癌患者(ⅠB1期 195例、ⅠB2期 167例、ⅠB3期 65例)納入研究進行回顧性分析。在符合納入標準的病例中，統計臨床病例信息包括年齡、腫瘤特征(組織學類型、分化程度、深部間質浸潤、淋巴脈管間隙浸潤情況、中危因素)、治療方式(手術范圍、術后輔助放化療情況)和生存狀態。本研究經首都醫科大學附屬北京婦產醫院倫理委員會批準(批準文號：2019-KY-104-01)。

1.2 治療和隨訪

2018年FIGO分期的ⅠB期患者共有427例，377例患者(88.3%)接受了C型根治性子宮切除(廣泛性全子宮切除術)、23例患者(5.4%)接受了B型根治性子宮切除(次廣泛性全子宮切除術)、18例患者(4.2%)接受了A型根治性子宮切除(筋膜外全子宮切除術)、9例患者(2.1%)接受了子宮頸冷刀錐形切除術。其中接受了B型、C型根治性子宮切除術的400例(93.7%)患者均接受了盆腔淋巴結清掃±腹主動脈旁淋巴結切除術。術后病理報告有中高危因素的患者術后給予輔助放療同步化療或放療。隨訪方式為電話隨訪及查閱門診復診病歷。隨訪內容包括一般情況、婦科檢查、腫瘤標志物及影像學資料。如患者已死亡，詢問其死亡時間及死亡原因。隨訪時間截至2020年1月30日，隨訪時間最短63個月，最長124個月，中位隨訪時間98個月，其中失訪41例，總失訪率9.6%。主要觀察指標為總生存期，定義為從接受治療開始至子宮頸癌導致的死亡的時間或到隨訪截止時間。

1.3 統計學方法

使用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。采用Chisquare檢驗、Mann-Whitney U檢驗和Kruskal-Wallis H檢驗進行組間比較，采用Kaplan-Meier方法構建生存曲線，采用Log rank檢驗曲線間的統計差異。采用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新舊標準分期變化

新舊FIGO分期相比，主要變化是增加了ⅠB3期、ⅢC期，本研究納入的899例ⅠA1～ⅡA2期患者中有65例(7.2%)患者分期變化至ⅠB3期、106例(11.8%)患者因盆腔淋巴結和或腹主動脈旁淋巴結陽性升至ⅢC期。對2018年FIGO新分期中的ⅠB期分層變化做進一步分析如下(為方便區分新舊分期，此處2009年FIGO分期用“N′期”表示)： FIGO新分期中的ⅠB1期由44例ⅠA1′期(22.56%)、8例ⅠA2′期(4.10%)、143例ⅠB1′期(73.33%)變化而來；ⅠB2期全部由167例ⅠB1′期變化而來；ⅠB3期由27例ⅠB1′期(41.54%)、38例ⅠB2′期(58.46%)變化而來，詳見圖1。

圖1 新舊分期變化后ⅠB期各亞期組成Fig.1 Composition of substage in ⅠB after new and old stages changeFIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics.

2.2 ⅠB期患者臨床病例特點分析

ⅠB期3個亞期(ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3期)患者臨床病例特點統計分析情況詳見表1。結果顯示，ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3期患者平均年齡分別為45.2(29～70)歲、45.3(24～67)歲、45.2(28～63)歲，根據年齡段分組后在3個亞期之間發病年齡差異無統計學意義。病理類型、組織分化、深部間質浸潤(浸潤深度>1/2)、淋巴脈管間隙浸潤(lymph-vascular space invasion，LVSI)以及術后輔助放化療情況，差異均有統計學意義(P<0.001或0.05)。病理類型中鱗癌以ⅠB1期患者居多，而腺癌、腺鱗癌多見于ⅠB2、ⅠB3期患者，差異有統計學意義(P<0.001)。高-中分化癌以ⅠB1期患者居多，而低分化癌更易發生于ⅠB2、ⅠB3期患者，差異有統計學意義(P<0.001)。ⅠB2、ⅠB3期患者深部間質浸潤率高于ⅠB1期患者(P<0.001)。ⅠB2、ⅠB3期患者LVSI陽性率高于ⅠB1期，差異有統計學意義(P<0.05)。ⅠB2、ⅠB3期患者術后補充放化療的比例高于ⅠB1期，差異有統計學意義(P<0.001)。

表1 ⅠB期宮頸癌患者臨床病例特點

2.3 生存狀態

共觀察到子宮頸癌死亡病例29例，統計ⅠB期患者5年總生存率情況，其中，ⅠB1期為97.9%(191/195)，ⅠB2期為93.4%(53/65)，ⅠB3期為81.5%(154/167)(表2)。構建生存曲線如圖2，各組生存曲線分離良好，差異有統計學意義(P<0.001)。

圖2 宮頸癌ⅠB期患者生存曲線Fig.2 Survival curve of patients with stage ⅠB cervical cancer

2.4 單因素分析

影響ⅠB期患者預后的單因素分析結果詳見表2。其中,臨床期別增加、病理類型為腺癌/腺鱗癌、組織分化差的患者預后較差, 差異均有統計學意義(P<0.05)，而與患者發病年齡、有無深部間質浸潤及淋巴脈管間隙浸潤無關。

表2 影響ⅠB期宮頸癌患者5年總生存率的單因素分析

2.5 多因素分析

根據單因素分析結果，將差異有統計學意義(P<0.05)的變量代入Cox風險比例回歸模型進行多因素分析，結果顯示組織分化與預后的關系差異無統計學意義(P>0.05)；而疾病分期、病理類型是影響ⅠB期患者預后的獨立危險因素(P<0.05)，數據詳見表3。ⅠB2期患者的死亡風險是ⅠB1期患者的3.9倍(HR:3.90，95%CI:1.52～9.99，P<0.05)，而ⅠB3期患者的死亡風險是ⅠB2期患者的2.5倍(HR:2.53，95%CI:1.31～4.89，P<0.05)。在ⅠB期宮頸癌患者中腺癌、腺鱗癌組的死亡風險增高，分別是鱗癌組的4倍和8.5倍(HR:4.02，95%CI:1.88～8.61，P<0.001；HR:8.51，95%CI:4.10～17.64，P<0.001)。

表3 ⅠB期宮頸癌患者的5年總生存率的危險因素的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of risk factors for 5-year overall survival in patients with stage ⅠB cervical cancer (n=427)

3 討論

目前認為腫瘤大小是決定早期宮頸癌患者預后的重要因素之一[7-8]。新修訂的2018年FIGO分期根據腫瘤大小，將ⅠB期重新分為3個亞組(ⅠB1≤2 cm、ⅠB2>2 cm～≤4 m，ⅠB3>4 cm)。新的分期系統體現著醫學界對該腫瘤的更深入的認識及最新的研究成果，但新的分期系統的應用以及與之相適應的臨床指南尚處于起步階段，有些存在臨床研究證據不足，其準確性以及如何應用于臨床仍需要更多的研究證據來驗證。

3.1 新分期有助于生存預測與疾病管理

新分期體系對于ⅠB期的重新定義，能夠更準確地評價疾病嚴重程度和預測生存預后。Kubota等[9]研究者發現，在舊分期下的ⅠB期患者中，腫瘤最大徑線>2 cm的患者相比腫瘤最大徑線≤2 cm的患者發生深部間質浸潤、淋巴脈管間隙浸潤及盆腔淋巴結轉移的風險更高。本研究結果顯示，病理類型、分化程度相對較好的宮頸癌多見于ⅠB1期患者，這一期別的患者發生深部間質浸潤、淋巴脈管間隙浸潤以及術后接受輔助放化療的比例也較低，而ⅠB2、ⅠB3期患者則恰好相反。Matsuo等[10]的一項基于美國國立癌癥研究所數據庫(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)的有關FIGO 2018年新分期驗證的回顧性研究表明，疾病分期是影響預后的獨立危險因素，ⅠB2期患者相比ⅠB1期的死亡風險增加了1.98倍，而ⅠB3期患者的死亡風險則相比ⅠB2期增加了2.11倍。另有Wright等[11]的回顧性研究顯示，新分期后的ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3期的5年生存率分別為91.6%、83.3%、76.1%。本研究顯示，ⅠB1、ⅠB2、ⅠB3期的5年生存率依次為97.9%、93.4%、81.5%，構建的生存曲線亦顯示3個亞期之間曲線分離良好，差異有統計學意義，究其原因可能是在本研究納入病例的病理類型中，預后相對更好的鱗癌占比更大，從而表現出相對更好的預后。因此，2018年新分期增加腫瘤最大徑線2 cm這一臨界值，重新修訂新分期為ⅠB1期(≤2 cm)、ⅠB2期(>2 cm～≤4 cm)和ⅠB3期(>4 cm)能夠更精確地對疾病嚴重程度進行分層和評估預后，具有很好的臨床指導意義。

3.2 新分期的臨床應用仍需進一步探討

本研究結果顯示，ⅠB2、ⅠB3期患者術后補充放化療的概率分別為49.1%、56.9%，顯著高于ⅠB1期(19.5%)，提示當腫瘤最大徑線>2 cm時，術后接受輔助放化療治療的可能性顯著升高。為避免手術與放療對患者的雙重損傷，目前NCCN指南[6]中，對于ⅠB1期宮頸癌的治療首選根治性手術，ⅠB2期可選擇手術或全療程放療，而ⅠB3期則首選放療。對于有保留生育要求的腫瘤最大徑線≤2 cm(ⅠB1期)及腫瘤最大徑線>2～≤4 cm(ⅠB2期)的宮頸癌患者(非特殊病理類型)，可選擇行根治性子宮頸切除術+盆腔淋巴結切除±腹主動脈旁淋巴結切除。然而，目前的證據僅對于腫瘤最大徑線≤2 cm患者的術后獲益較為明確[12]，有關腫瘤最大徑線>2～≤4 cm患者的證據不足[13]。結合本研究結果，當腫瘤最大徑線>2 cm時，術后接受輔助放化療的可能性顯著升高，這將大大降低患者的生育能力，同時意味著保留生育功能復發的風險也會增加。因此，對于ⅠB2期患者的保留生育功能手術應十分慎重，術前應與患者及家屬充分探討患者的風險與獲益。

對于特殊病理類型的宮頸癌，新的分期系統可能并不能很好地體現其疾病進展過程。最近有專家[14]提出，腺癌淋巴結轉移的預測因素有別于鱗癌。在這類特殊病理類型的宮頸癌中，腫瘤侵犯宮頸間質的模式以及是否存在淋巴脈管間隙浸潤，相比原發腫瘤大小能更好地預測淋巴結轉移的風險[15]。本研究顯示，病理類型是影響預后的獨立危險因素，在ⅠB期宮頸癌患者中腺癌、腺鱗癌組的死亡風險顯著增高，分別是鱗癌組的4倍和8.5倍，推測宮頸腺癌、腺鱗癌的惡性生物學行為很可能有別于鱗癌，從而導致其預后更差。目前，已經有專門針對腺癌的分類系統被提出，但有關這類系統的證據十分有限，還需要更多數據進一步驗證。

此外，前哨淋巴結示蹤及顯影技術(sentinel lymph node biopsy, SLNB)有助于篩選早期低危患者，為其免除淋巴結清掃術，有助于減少并發癥，提高生活質量。目前NCCN指南認為該技術可用于ⅠB2期及以下期別的患者。該技術在腫瘤最大徑線≤2 cm(ⅠB1期)的患者中的敏感性和準確性更高[16-17]。本研究結果顯示，新分期 ⅠB1期中有一部分是由鏡下浸潤癌而來的，且這一期別發生深部間質浸潤、淋巴脈管間隙浸潤的風險顯著低于ⅠB2期，因此認為SLNB應用于ⅠB1期早期宮頸癌患者較為安全。而對于ⅠB2期患者，本研究顯示其術后補充放化療的概率顯著上升，若對ⅠB2期的患者施行SLNB有導致手術范圍不足的風險，SLNB的適用范圍還有待探討。

綜上，2018年FIGO新的分期系統可使臨床醫生更準確地預測患者的預后。本次研究為新分期的分層管理提供了數據支持，并指出了現有臨床指南可能存在的不足，但仍處于初步探究階段。如何制定出適用于不同分組的宮頸癌患者標準化的治療方案，實現提高患者生存的最終目標，還需要通過更多的數據來進一步驗證。