雙重濾過血漿置換治療高脂血癥胰腺炎的臨床效果觀察

劉 立 王 冠 趙鑫宇 劉景院 紀 宇 劉 勇 韓 威 翁以炳 李 昂*

(1. 首都醫科大學附屬北京地壇醫院重癥醫學科，北京 100015； 2. 首都醫科大學附屬北京潞河醫院重癥醫學科，北京 100149； 3. 首都醫科大學附屬北京潞河醫院普外科，北京 100149)

高脂血癥性胰腺炎(high triglyceride acute pancreatitis, HTG-AP)是由高三酰甘油血癥(high triglyceride，HTG)誘發的以胰腺損傷為主的多臟器功能障礙疾病。其中，三酰甘油(triglyceride, TG)>1 000 mg/dL 的HTG-AP為重癥高脂血癥性胰腺炎。研究[1]顯示，TG濃度>500 mg/dL就有發生急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)的危險，當TG濃度>1 000 mg/dL時，HTG-AP的發生率更高。隨著我國居民飲食結構的改變，HTG-AP發病率近年來有明顯增高趨勢，目前是僅次于膽源性和乙醇性的第3大致病因素[1-2]。研究[3]顯示，對于重度HTG-AP患者，及時降低三酰甘油(triglycerides,TG)濃度對減輕胰腺損傷、防止并發癥、促進臟器功能恢復是有益的。

近年來，Joglekar等[4]采用雙重濾過血漿置換(double filtration plasmapheresis，DFPP)的方法治療HTG-AP取得了不錯的治療效果。該方法是利用兩級孔徑不同的血漿分離器，將脂蛋白等大分子物質高效清除，達到迅速降低血漿中TG、同時高效清除炎性反應因子，以終止HTG-AP的炎性反應進程，從而達到及時控制HTG-AP的病情和減少并發癥的目的。DFPP的用量僅為常規血漿置換的五分之一，沒有明顯增加血液制品應用的負擔。然而，有關DFPP對HTG-AP的治療效果學術界目前仍有爭議，主要集中在與傳統的葡萄糖胰島素治療方法相比，DFPP是否能改善HTG-AP近期主要治療效果指標和預后。本研究旨在對DFPP治療HTG-AP的近期療效和預后進行評價，為DFPP的功效提供佐證。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以首都醫科大學附屬北京潞河醫院收治的HTG-AP患者為研究對象，其中2015年9月至2017年8月期間的患者為胰島素組；2017年9月至2021年3月期間的患者為DFPP組。納入標準：①符合《2013中國急診急性胰腺炎臨床實踐指南》[5]的診斷標準；②重度高三酰甘油血癥(TG≥1 000 mg/dL，11.3 mmol/L);③獲得患者知情同意。排除標準：①存在肝素抗凝禁忌證；②存在血漿置換禁忌證；③存在高脂血癥以外的其他急性胰腺炎的病因；④未獲得患者知情同意。本研究方案得到首都醫科大學附屬北京潞河醫院倫理委員會批準(批準號2021-LHKY-021-01)。

1.2 治療方法

所有患者按照急性胰腺炎診治指南[5]，給予禁食水、抑制胃酸分泌、抑制胰腺分泌和胃腸外營養支持、抗凝(低分子肝素)、液體支持等治療。

1.2.1 胰島素組

采用強化胰島素治療，胰島素，以0.1～0.3 U·kg-1·h-1的速度靜脈內給予、聯合使用5%葡萄糖氯化鈉將血糖維持在8.3～11.1 mmol/L 。每12～24 h檢查TG濃度，并根據需要調整胰島素劑量[6-7]。

1.2.2 DFPP組

采用DFPP適應證為TG≥1 000 mg/dL(11.3 mmol/L)。應用日本旭化成公司ACH-10血液凈化機，一級膜采用OP-08W普通血漿分離器，二級膜采用EC-50W成分血漿分離器。DFPP開始前在頸內靜脈或股靜脈建立雙腔高流量血管通路。血流速度設置80～150 mL/min，一級膜的血漿分離流量設置為25 mL/min，控制一級膜的跨膜壓跨模壓(transmembrane pressure，TMP)≤100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；二級膜的血漿濾過流量設置為20 mL/min，廢棄血漿流量目標為5 mL/min。采用普通肝素抗凝，首劑量0.5～1.0 mg/kg，追加劑量10～20 mg/h持續性靜脈輸注，調整肝素劑量保持活化的全血凝固時間(activated clotting time of whole blood, ACT)在180～220 s。治療目標血漿置換量=65×體質量(kg)×(1-血細胞比容)mL×0.2，每次治療400～600 mL，以等量血漿作為置換液。DFPP每次治療時間 2～3 h。

1.3 資料收集

(1)基礎資料：包括人口學特征、生命體征、臨床癥狀和體征、既往疾病史、胰腺炎相關危險因素等數據。(2)DFPP治療前后變化：包括癥狀體征，血常規，血漿淀粉酶、脂肪酶、TG、C反應蛋白(C creation protein,CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等濃度，以及開始DFPP距發病的時間。(3)治療前及治療后第3天的腹部CT。(4)治療前后的疾病嚴重程度評分：急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system,APACHE Ⅱ)評分。

1.4 診斷標準

(1)急性胰腺炎診斷和分級標準：參照《2013 年急性胰腺炎臨床實踐指南》[5]標準，記錄納入病例的嚴重程度分級(輕癥急性胰腺炎：無器官衰竭、無局部或全身并發癥；中度重癥胰腺炎：器官衰竭48 h內可以糾正、有局部或全身并發癥；重癥胰腺炎：持續器官衰竭>48 h。局部并發癥包括：急性液體積聚、急性壞死物積聚、胰腺假性囊腫、包裹性壞死和感染性胰腺壞死等；全身并發癥主要指器官衰竭。

(2)重癥HTG-AP診斷標準：TG濃度>1 000 mg/dL(11.3 mmol/L)且符合AP的診斷標準三條中的兩條(腹痛、血清脂肪酶>3倍、影像學特征性表現)，并排除其他原因引起急性胰腺炎的病因。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

最終納入符合本研究標準的病例69例，其中胰島素組24例，男性15例，女性9例，患者平均年齡(38.1±7.3)歲，入院診斷輕度AP患者7例，中度AP患者12例，重度AP患者5例；DFPP組45例，其中男性28例，女性17例，平均年齡(37.9±8.1)歲，入院診斷輕度AP患者15例，中度AP患者23例，重度AP患者7例。兩組間各項基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 DFPP組和胰島素組基本資料

2.2 治療情況

DFPP組45例患者均在就診(5.1±3.7) h內開始DFPP治療，每例患者均進行一次治療，平均治療時間(2.5±1.2) h，平均血漿置換量(1 542±307) mL，每次治療開始至TG降至3.71 mmol/L以下時需要的時間為(6.7±3.3) h。重癥醫學科停留時間為(4.5±3.3) d，平均住院日為(7.5±6.2) d。

胰島素組24例患者在就診(3.5±1.0) h內開始治療，每例患者均使用普通胰島素靜脈持續泵入，同時靜脈點滴5%(質量分數)葡萄糖以維持血糖在8.3～11.1 mmol/L。每次治療開始至TG降至3.71 mmol/L以下時需要的時間為(44.1±11.6) h。重癥醫學科停留時間為(7.4±2.5) d，平均住院日為(11.4±5.7) d。

DFPP組在降低TG所需時間、ICU停留時間、住院時間的3項指標方面均明顯優于強化胰島素治療組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 DFPP組和胰島素組對HTG-AP的總體療效比較

2.3 治療效果評價

DFPP組和胰島素組在腹痛、腹脹的72 h緩解率分別為86.7%(39/45)和29.2%(7/24)，組間比較差異有統計學意義(χ2=6.391，P=0.018)。

在治療后，DFPP組膽固醇(cholesterol,CHO)從治療前(13.25±7.13) mmol/L降至治療后的(3.12±1.02) mmol/L，胰島素組為開始時的(16.02±5.13) mmol/L降至(5.13±1.42) mmol/L；其他指標，如胰腺損傷指標血漿淀粉酶(blood amylase,AMY)、脂肪酶(lipase,LIP)和炎性反應指標外周血白細胞(white blood cells, WBC)、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α等，DFPP組也明顯優于胰島素組, 組間比較,差異均有統計學意義(表3、表4)。

表3 DFPP組和胰島素組在治療HTG-AP的血脂和胰酶指標變化Tab.3 Changes of blood lipids and pancreatin indexes in the DFPP group and the insulin group in the treatment of HTG-AP

表4 DFPP組和胰島素組在治療HTG-AP的血液生化和炎性反應因子指標變化

2.4 治療安全性評價

DFPP組和胰島素組在治療實施過程中患者生命體征穩定，沒有發生血壓和心率變化，患者耐受良好。DFPP過程中，未發生設備故障，未發生TMP異常和體外循環的凝血。DFPP治療前后血紅蛋白(hemoglobin,HB)、白蛋白(albumin,ALB)和凝血功能均未見明顯變化。DFPP治療后24 h內，未見過敏反應、出血等不良事件。

3 討論

高三酰甘油血癥是僅次于膽石癥和乙醇之后[8-10]，導致胰腺炎的第三大病因。我國的健康大數據[5]顯示約有1.7億人患有高脂血癥。HTG-AP的臨床表現、并發癥和病程與其他類型的急性胰腺炎并沒有很大區別，在病理學上，可以是水腫、出血和壞死等。重癥高脂血癥性胰腺炎之所以引起臨床的重點關注，是因為這種類型的胰腺炎不僅會導致多器官系統損害、而且與TG的明顯升高相疊加，會使本病的臨床表現相對于其他類型的胰腺炎更為變化莫測。據文獻[11]報道，嚴重的HTG導致AP的發生率為1%～14%，臨床公認的發生AP的HTG閾值是1 000 mg/dL (11.3 mmol/L)[12-13]，而當HTG高于2 648 mg/dL(29.4 mmol/L)時，重癥高脂血癥性胰腺炎患者的病死率達到8.4%[14]。因此，如果早期不迅速降低TG，可能給臨床治療和患者預后帶來嚴重影響。

重癥高脂血癥性胰腺炎急性期時如何處理TG，目前尚存在爭議。研究[15-19]顯示，DFPP和胰島素治療對降低血清TG均有效。主張積極應用血漿置換治療的研究[20-24]認為血漿置換能快速、有效地降低血清TG，從而改善患者的進程和預后。另一方面，也有研究[25-27]對應用血漿置換治療持謹慎觀點，認為HTG-AP是一種自限性疾病因而無需進行血漿置換這種相對復雜且昂貴的治療；DFPP相對于在降低病死率方面并不優于強化胰島素治療方法，以及DFPP方法較強化胰島素治療方法似乎有著更多的并發癥。

本研究結果表明，DFPP方法能夠在24 h內將TG降低至11.1 mmol/L以下、其他血脂成分也迅速降低，同時還能更快速的降低血白細胞、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性反應細胞和炎性反應因子濃度，縮短炎性反應因子對機體的作用時間和強度，從而快速改善癥狀，減少重癥醫學科停留時間和住院時間。在降低TG所需時間、ICU停留時間、住院時間的3項指標，DFPP組均明顯優于胰島素組(P值分別為<0.001、0.014、0.022)，其中TG下降至3.71 mmol/L以下所需的時間，DFPP組明顯少于胰島素組(P=0.001)；DFPP組外周血WBC、hs-CRP、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性反應指標均較胰島素組在下降速度和幅度上明顯優于胰島素組(P<0.01)。比較而言，強化胰島素治療方法在以上方面的表現均不及DFPP組，且發生腎功能損傷需CRRT治療的患者數量是DFPP組的兩倍。此外，兩組在性別、年齡、重癥HTG-AP病情嚴重程度等方面差異無統計學意義(P>0.05)。在實施過程中，患者生命體征穩定，耐受良好，未見過敏反應、出血等不良事件，提示兩組治療安全性均良好；就臨床癥狀緩解程度而言，DFPP組明顯快于胰島素組。

因此，就本研究的結果而言DFPP是一種安全、高效的控制重癥HTG-AP的治療方法。另外，強化胰島素治療方法組的APACHEII評分較低、而組中需CRRT患者例數和時間卻均高于DFPP組，可能提示強化胰島素治療方法可能并不完全適合HTG-AP者，只適用于不適宜使用血制品的HTG-AP患者。

綜上所述，重癥HTG是影響HTG-AP臨床過程的高危因素，及時糾正重癥HTG對改善患者AP的進程有著非常重要的意義。DFPP是目前最為快捷、有效地降低TG的措施，它對嚴重HTG-AP的療效取決于治療措施實施的早晚；DFPP在快捷、有效地降低血脂阻斷HTG-AP可能的惡性進程的同時一定程度上避免了大量應用異體血漿的弊端。對于技術成熟的大型醫療機構，應盡早使用DFPP方法對重癥HTG-AP進行治療。