血清和肽素水平對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉化的預測價值*

梁國聰，陳 軍，林力峰，張惠婷

（廣東醫科大學附屬醫院神經內科，湛江 524001）

臨床中，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的發病率約占腦血管疾病的80%，該病起病較急、病情較重、轉歸較差[1]。目前，AIS首選治療方案為靜脈溶栓，可有效挽救缺血半暗帶，改善患者預后，然而，靜脈溶栓后患者可能發生出血性轉化（hemorrhagic transformation，HT），造成患者轉歸不良[2-3]。因此，探究AIS靜脈溶栓后HT的判斷指標尤為重要。和肽素（copeptin）是一種糖蛋白，其由下丘腦分泌，對預測腦卒中發作具有重要作用[4]。但臨床對copeptin 與AIS 患者靜脈溶栓后HT 的關系研究較少，因此，本研究對近年收治的98 例接受靜脈溶栓治療的AIS 患者進行研究，探討血清copeptin水平對靜脈溶栓治療后HT的預測價值，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2021 年6 月在廣東醫科大學附屬醫院神經內科接受靜脈溶栓治療的98 例AIS患者，病例納入標準：（1）均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]診斷標準；（2）均為初發病例；（3）均經MRI 檢查確診且首次診斷未見HT；（4）均于發病4.5 h 內入院接受溶栓治療。排除標準：（1）合并腫瘤患者；（2）合并感染性疾病者；（3）合并心肝腎功能不全者；（4）合并免疫缺陷疾病者。其中，男51 例，女47 例；年齡44～71 歲，平均（62.38±4.94）歲；平均基線美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分（11.73±2.94）分；32 例吸煙，19 例合并糖尿病，44 例合并高血壓，21 例合并高血脂癥。根據靜脈溶栓后24 h 內是否發生HT，將患者分為HT 組（n=21）和未HT 組（n=77）。本研究經醫院倫理學委員會審批，患者或其家屬知情同意并簽屬知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 收集患血糖、NIHSS 評分、基礎疾病（如高血壓、高脂血癥、糖尿病、心房顫動）等一般臨床資料。于溶栓治療前采集兩組空腹靜脈血5 mL，應用BK-200 型生化分析儀（生產廠家：山東博科）檢測各組甘油三酯（triglycerides，TC）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、總膽固醇（total cholesterol，TG）、尿酸（uric acid，UA）水平。于MRI 檢查診斷HT后，采集兩組空腹靜脈血5 mL，經離心處理后，應用酶聯免疫吸附（ELISA）法分別檢測兩組血清copeptin 及B 型腦鈉肽（BNP）水平，試劑盒由上海臻科生物公司提供。

1.2.2 治療方法 入組患者均接受靜脈溶栓治療，阿替普酶（生產企業：德國勃林格殷格翰，產品批號：505160）劑量為0.9 mg/kg，但總劑量應≤90 mg，于1 min 內靜脈推注10%的藥物，剩余90%的藥物于60 min 內靜脈滴注。靜脈溶栓當晚均給予口服他汀類藥物。

1.3 HT判定標準[6]

于溶栓后24 h 復查頭部MRI，MRI 結果顯示長T1 信號存在散的點、片、塊狀短T1 信號即判定為HT。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間均數比較采用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，組間的比較采用χ2檢驗，多因素采用Logistic法分析，采用ROC曲線分析血清copeptin 對AIS 患者靜脈溶栓后HT的診斷價值，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

HT 組與未HT 組溶栓前NIHSS 評分、吸煙占比、心房顫動占比、及溶栓前FBG水平比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組性別、年齡、溶栓前血壓、以及阿替普酶使用劑量等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組copeptin及BNP水平比較

與未HT 組比較，HT 組血清copeptin 及BNP 水平明顯升高（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組copeptin及BNP水平比較

表2 兩組copeptin及BNP水平比較

2.3 溶栓后出血轉化的多因素Logistic回歸分析

以年齡、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病病史、收縮壓、舒張壓、UA、TC、TG 水平、心房顫動、copeptin、BNP、FBG、NIHSS 評分作為自變量，以溶栓后是否發生HT 作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，溶栓前copeptin、BNP、FBG、心房顫動、NIHSS 評分是AIS 患者溶栓后發生HT的危險因素（均P＜0.05），見表3。

表3 溶栓后HT的多因素分析

2.4 copeptin診斷AIS的ROC曲線分析

由ROC 曲線可知，copeptin 診斷AIS 患者溶栓后HT 的曲線下面積為0.851（95%CI：0.776～0.913，P=0.007），敏感度為91.55%，特異度為83.74%，見圖1。

圖1 copeptin診斷AIS的ROC曲線分析

3 討論

臨床中，HT 是AIS 患者溶栓后常見并發癥，可致使神經功能惡化，造成患者預后不良[7]。HT的發病機制可能與血腦屏障破壞、免疫細胞浸潤、再灌注損傷等所致的凝血功能異常等有關[8]。有學者研究報道，缺氧缺血性腦病患兒血清中copeptin 表達升高，其可作為預測患兒遠期神經發育的評價指標[9]。王輝等[10]研究發現，copeptin 在急性缺血性腦血管病患者血清中表達上調。另有研究顯示，創傷性腦損傷患兒血清中copeptin 表達升高，其與患兒病情嚴重程度相關[11]。以上研究結果提示，copeptin與腦部疾病的發生存在一定關系。

本研究發現，與未HT 組比較，HT 組血清copeptin 及BNP 水平明顯升高。結果提示，血清copeptin 水平越高，AIS 患者溶栓后HT 風險越高。本研究推測高copeptin水平可能減弱了AIS溶栓治療后腦組織的抗氧化、抗炎等作用，致使炎性因子、氧自由基等水平升高，加劇了腦組織的紊亂，進而加重了AIS，提升了HT發生風險。BNP水平的升高可能是由于出血轉化患者顱內壓升高，造成丘腦受到壓迫，進而增加了BNP的分泌。孫怡蕓等[12]研究報道，copeptin與ACS患者冠狀動脈病變密切相關，可作為患者近期預后的評價指標。劉丹丹等[13]研究報道，腦梗死患者血清中copeptin表達較高，可用于評價患者神經功能缺損程度。

本研究表明，溶栓前copeptin、BNP、FBG、心房顫動、NIHSS 評分是影響AIS 患者靜脈溶栓后HT的危險因素。結果提示，AIS患者溶栓后HT受多種因素影響，溶栓前NIHSS評分增高、發生心房顫動、copeptin 水平、BNP 水平及溶栓前FBG 水平升高的AIS 患者更易出現HT。王晶等[14]報道，高copeptin表達是預測腦出血短期死亡的危險因素。張瑞等[15]研究發現，copeptin 的表達與AIS 患者預后密切相關，是影響AIS患者預后的危險因素。

本研究顯示，copeptin 診斷AIS 患者溶栓后HT的曲線下面積為0.851（95%CI=0.716～0.913,P=0.007），敏感度為91.55%，特異度為83.74%。結果提示，copeptin診斷AIS 患者靜脈溶栓后HT 的敏感度和特異度均較高，其對預測AIS 患者靜脈溶栓后HT 具有一定價值。分析原因可能為預后不良的AIS 患者機體處于應激狀態，致使精氨酸加壓素分泌增加，由于copeptin 與精氨酸加壓素具有共同前體，精氨酸加壓素的釋放伴隨著copeptin的生成，故copeptin的表達提升。因此，臨床應加強對AIS患者血清copeptin水平的監測，通過有效干預以降低HT的發生風險。

綜上所述，溶栓前copeptin 在AIS 靜脈溶栓后HT 患者血清中的水平高于非HT 患者，其對預測AIS患者靜脈溶栓后HT具有一定價值。