預防性肝動脈灌注化療對Ⅲ期結直腸癌術后肝轉移發生率的影響

費溢 鮑鷹 唐成武

[摘要] 目的 探討預防性肝動脈灌注化療對Ⅲ期結直腸癌根治術后肝轉移的預防作用。 方法 收集2012年1月至2017年5月湖州市第一人民醫院接受根治性切除的287例Ⅲ期CRC患者資料。根據術后輔助化療模式，將患者分為聯合化療組（n=140）和對照組（n=147）。聯合化療組術后接受2周期HAIC和4周期靜脈化療，對照組接受6個療程靜脈化療。HAIC和靜脈化療方案均包含：奧沙利鉑（85 mg/m2）d1、5-Fu（2400 mg/m2）d2～3、亞葉酸鈣（200 mg/m2）d2～3。比較兩組3年無肝轉移生存率及化療毒性。 結果 聯合化療組3年無肝轉移生存率為80.00%，對照組為69.39%。聯合化療組的3年無肝轉移生存率明顯優于對照組（P<0.05）。兩組的毒副作用無明顯差異，無化療相關死亡發生。 結論 Ⅲ期結直腸癌患者術后接受肝動脈灌注化療可顯著降低術后肝轉移發生率，改善患者無肝轉移生存，且安全性好。

[關鍵詞] 結腸直腸癌;肝動脈灌注化療;靜脈化療;肝轉移;化療

[中圖分類號] R735.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）28-0071-04

Effect of preventive hepatic arterial infusion chemotherapy on the incidence of liver metastasis after surgery for stage Ⅲ colorectal cancer

FEI Yi? ?BAO Ying? ?TANG Chengwu

Department of Surgery， the First People′s Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To explore the preventive effect of preventive hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC） on liver metastases after radical resection of stage Ⅲ colorectal cancer （CRC）. Methods The data of 287 patients with stage Ⅲ CRC who underwent radical resection at the First People′s Hospital of Huzhou City from January 2012 to May 2017 were collected. According to the mode of postoperative adjuvant chemotherapy， patients were divided into a combined chemotherapy group （n=140） and control group（n=147）.The combined chemotherapy group received two cycles of HAIC and four cycles of intravenous chemotherapy after surgery， and the control group received six courses of intravenous chemotherapy. Both HAIC and intravenous chemotherapy regimens included oxaliplatin （85 mg/m2） d1， 5-Fu （2400 mg/m2） d2-3， and leucovorin （200 mg/m2） d2-3. The three-year survival rate without liver metastasis and chemotherapy toxicity were compared between the two groups. Results The three-year survival rate without liver metastasis in the combined chemotherapy group and the control group was 80.00% and 69.39%. The three-year survival rate without liver metastasis of the combined chemotherapy group was significantly better than that of the control group（P<0.05）. There was no significant difference in side effects between the two groups.No chemotherapy-related deaths occurred. Conclusion The postoperative hepatic arterial infusion chemotherapy for patients with stage Ⅲ colorectal cancer can significantly reduce the incidence of postoperative liver metastasis， improve the survival of patients without liver metastasis， and has good safety.

[Key words] Colorectal cancer; Hepatic arterial infusion chemotherapy; Intravenous chemotherapy; Liver metastasis; Chemotherapy

隨著發病率逐年上升，結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）已經成為世界范圍內危害人類健康的重大公共衛生難題[1-2]。在我國結直腸癌已成為排名第3位，致死率第5位的惡性腫瘤[3-4]。目前針對結直腸最有效的治療方法是根治性切除，但是大部分患者在確診時已經處于中晚期，所以術后復發率居高不下[5]。在所有結直腸癌術后復發的病例中，80%以上存在肝轉移，因此對肝轉移的預防能顯著改善結直腸癌患者的長期生存[6]。本研究探討預防性肝動脈灌注化療（Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）對Ⅲ期結直腸癌根治術后肝轉移的預防作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至2017年5月間湖州市第一人民醫院接受根治性切除的287例Ⅲ期CRC患者的資料。納入標準[7]：①年齡≤70周歲;②術前經影像學檢查排除肝、肺等遠處轉移，無肝腎衰竭;③未接受過放化療。排除標準[8]：①肛管癌;②術前放化療病例;③手術中發現肝臟轉移;④術后6個月內死亡或6個月內出現肝轉移者;⑤家族性腺瘤性息肉病惡變病例，同時或既往患有其他惡性腫瘤。所有納入患者均簽署治療知情同意書。本研究取得湖州市第一人民醫院醫學研究倫理委員會批準。

根據患者術后所接受的化療模式，將患者分為聯合化療組（n=140）和對照組（n=147）。兩組患者的性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤分期、腫瘤病理、手術時間等比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

聯合化療組術后接受2個療程預防性HAIC及4個療程靜脈化療;對照組患者接受6個療程靜脈化療。肝動脈灌注化療與靜脈化療方案均包含：奧沙利鉑[（山東齊魯制藥有限公司，國藥準字H20093168，規格：50 mg/支） 85 mg/m2，d1]、5-Fu[（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020593，規格10 m/支） 2400 mg/m2，d2～3]、亞葉酸鈣[（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022391，規格：0.1 g/支） 200 mg/m2，d2～3]。

HAIC采用股動脈穿刺后經DSA造影找到肝固有動脈或左右肝動脈后注入化療藥物，每療程灌注化療結束后拔除導管。HAIC及靜脈化療均每28天一次，共接受6個療程。

1.3 觀察指標

查閱患者醫療檔案，記錄比較兩組化療毒性。所有患者均接受隨訪，至最后一次隨訪或死亡。在治療期間每2周評估一次，術后第1年每月評估一次，之后每3個月評估一次。隨訪內容包括：體格檢查、血常規、血生化、癌胚抗原（CEA）、胸部CT（每半年一次）和腹部超聲檢查（必要時行腹部增強CT或MRI檢查）。比較兩組患者肝轉移發生情況，及3年無肝轉移生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件對所有數據進行統計。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。兩組生存率比較采用Kaplan-Meier法統計，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組無肝轉移生存率比較

在手術后的前3年，聯合化療組的140例患者中有28例出現肝轉移，而對照組的147例患者中有45例出現肝轉移。聯合化療組3年無肝轉移生存率為80.00%，對照組3年無肝轉移生存率為69.39%。經Kaplan-Meier分析發現，聯合化療組的3年無肝轉移生存率明顯優于對照組（P<0.05）。見圖1。術后3年內聯合化療脈組和對照組分別有28例和45例發生肝轉移，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）

2.2 兩組化療毒副反應比較

兩組患者在白細胞減少、血小板減少、貧血、肝毒性、腎毒性、口腔潰瘍、腹瀉、惡心/嘔吐、末梢神經毒性等化療毒副反應方面比較，差異無統計學意義（P>0.05）。聯合化療組肝毒性發生率為7.14%，高于對照組的2.72%，但兩組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

隨著發病率逐年上升，CRC已經成為世界范圍內危害人類健康的重大公共衛生難題[1-2]。在我國，結直腸癌已成為排名第3位，致死率第5位的惡性腫瘤[3-4]。目前針對結直腸最有效的治療方法是根治性切除，但是大部分患者確診時已經處于中晚期，所以術后復發率居高不下。在所有的結直腸癌術后復發病例中，80%以上存在肝轉移[9-10]。

以往“種子和土壤”的假設被廣泛用來解釋腫瘤的轉移擴散。最近的研究將“種子和土壤”的假設提升到了新的水平，因為在分子水平上研究腫瘤和基質之間的相互作用已經成為可能[11]。特定的腫瘤細胞可能對轉移的特定靶器官有偏好，例如，小細胞肺癌比其他組織學類型的肺癌更容易轉移到肝臟[12]。以往的尸檢研究已經提出胃腸腫瘤瀑布性播散的理論，第一個發生轉移的部位可能成為后續轉移的種子發源地[13-14]。結腸和直腸的大部分血液經門靜脈系統回流入肝，然后再經過循環進入肺。因此，肝臟是結直腸癌血行轉移的首要靶器官，大規模的回順性分析表明約20%的Ⅱ期和50%Ⅲ期結直腸癌根治術后將發生肝臟轉移，其中，肝轉移灶無法切除患者的中位生存期僅有6.9個月[15]。雖然以手術為主的綜合治療有了很大進展，但結直腸癌的5年生存率并無明顯提高，其原因也與結直腸癌肝轉移有關[16]。因此對肝轉移的預防能顯著改善結直腸癌患者的長期生存率。

近年來有多個研究嘗試用不同的方法以期達到更低的肝轉移發生率和更好的長期生存。結直腸癌侵入血管后通過門靜脈最早便能到達肝臟，形成微小轉移灶[17]。如能在這些微小轉移灶進展成顯性轉移性腫瘤之前盡早清除這類微轉移灶，則能顯著增加患者的長期生存。有研究者發現結直腸癌術后給予門靜脈灌注化療可以顯著減少肝轉移的發生，并能顯著改善長期生存率[18]。然而在隨后的大樣本隨機試驗中發現門靜脈灌注化療對肝轉移的預防作用并不顯著[19]。

HAIC多應用于治療結腸癌肝轉移，也有術前應用的研究并取得了良好的效果[20-22]。有一項納入多項隨機對照試驗（RCTs）的薈萃分析發現，HACI比全身化療對結直腸癌肝轉移具有更高的有效率[23]。有報道發現在結直腸癌圍手術期應用HAIC取得一定的效果[24-25]。HAIC預防結直腸癌術后肝轉移的理論依據有以下2點[26-27]：①根據腫瘤倍增時間的計算，在手術時沒有肝轉移但在術后短期內出現肝轉移的結腸直腸癌患者中，可能在術前2年就已經有肝臟微轉移灶的存在。只是以現有診療技術尚無法及時發現這類“微轉移灶”。當手術切除原發腫瘤后，負反饋機制啟動，使未激活的微轉移灶轉變為激活狀態，迅速生長變成顯性轉移灶;②有研究顯發現，微轉移灶一旦增長到直徑5 mm，則需要肝動脈對其供血，因此HAIC能直接將藥物灌注至目標靶點，并進行有效的栓塞;③HAIC能使灌注局部達到比門靜脈灌注更高的藥物濃度。

綜上所述，本研究給予Ⅲ期結直腸癌術后預防性肝動脈灌注化療，經過3年隨訪發現接受預防性肝動脈灌注化療的Ⅲ期結直腸癌患者術后的肝轉移率明顯降低。而在化療毒性和副作用方面，兩組沒有顯著差異。這表明Ⅲ期結直腸癌患者術后接受預防性肝動脈灌注化療可顯著降低術后肝轉移發生率，改善患者無肝轉移生存，且安全性好。

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（收稿日期：2020-10-21）